[发明专利]一种维拉佐酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种抗抑郁症药物维拉佐酮改进的制备方法。

背景技术

维拉唑酮（Vilazodone）是一种选择性血清素再吸收并血清素1A受体抑制剂和部分激动剂。2011年1月美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市用于治疗成人重度抑郁症。

维拉佐酮的化学名为：5-[4-[4-(5-氰基吲哚基-3-基)丁基]哌嗪基-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺（CAS NO：163521-12-8），其化学结构式如下：

目前， 国内外已公开的制备维拉佐酮的方法主要有以下几种：

1）以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法

公开号为CN101163698A的中国专利文献公开了以3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备维拉佐酮的方法。该方法是以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为原料，经氧化制备3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再与5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺反应，经氰基硼氢化钠还原氨化得维拉佐酮，最后经酸化成盐及精制，制备盐酸维拉佐酮。

该路线采用毒性大、价格较昂贵的氰基硼氢化钠作为选择性还原剂，且中间体3- (4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈经氧化制备，需经柱层析纯化，关键中间体3-(4-羟基丁基)吲哚 -5-甲腈的合成制备方法未见文献报道，该方法不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。

2）以 3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法

公开号为CN101163698A的中国专利文献中公开了以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的维拉佐酮制备方法。该方法以3-（4-哌嗪丁基）吲哚-5-甲腈为中间体，首先在叔丁醇钠、三（二亚苄基丙酮）-二钯和三叔丁基膦的催化下，与5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺进行偶联反应，再经酸化成盐及精制，制备盐酸维拉佐酮。该方法采用昂贵的金属钯催化剂和三叔丁基膦配体，不仅制备成本高，而且中间体3-（4-哌嗪丁基）吲哚-5-甲腈的制备方法亦未见报道，因此不适合用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。

3）以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法

公开号为CN1106811，授权公告号为CN1056610C中国专利文献为最早公开的维拉佐酮化合物专利，是以 3- (4-氯丁基)吲哚-5- 甲腈为中间体制备维拉佐酮的方法，合成路线如下：

3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪进行缩合反应，得 5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-)苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯 -1- 甲基吡啶鎓甲磺酸盐反应，最后经成盐精制得盐酸维拉佐酮。

该方法反应步骤相对较多，且采用不易得、价格昂贵的吡啶鎓盐化合物进行酰化反应，不适合大量产业化制备。

公开号为CN1330635A，授权公告号为CN1155568C和公开号为CN1140171 A，授权公告号为CN1181067C的中国专利文献中公开的方法是以3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲腈为原料，与5- (1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行缩合反应，再成盐得盐酸维拉佐酮，合成路线如下：

但是，上述方法起始原料3- (4-氯代丁基)吲哚-5-甲腈不易制得。

 

文献Synthesis and structure-Activity Relationship in a Class of Indolebutylpiperazines as Dual 5-HT1A Receptor Agonists and Serotonin Reuptake Inhibitors （Timo Heinrich，etc，Journal of Medicinal Chemistry，2004，47(19)：4684-4692）中述及3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的制备方法，合成路线如下：