[发明专利]一种1-甲基吲哚-3-羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种制备1-甲基吲哚-3-羧酸的方法。

背景技术

1-甲基吲哚-3-羧酸是合成药物格拉司琼的重要中间体。US4946966报道了对吲哚-3-羧酸进行甲基化的合成方案，但吲哚环上具有两个氮原子，均有可能被甲基化，从而影响目标产物的收率。US4946966中报道的选择性甲基化方法，是采用无水极性溶剂，以醇钠做碱进行反应。但是该反应条件苛刻，不利于工业化大规模生产。本发明方案可在含水溶剂中进行，原料反应完全，且避免使用高毒甲基化试剂，便于操作，适合与工业化大规模生产。

发明内容

本发明解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种1-甲基吲哚-3-羧酸的制备方法，同时反应时间短，条件温和，目标产物收率高。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的，包括以下步骤：

1)向反应容器中加入乙腈和吲哚-3-羧酸，充分搅拌溶解；

2)室温条件下，向上述吲哚-3-羧酸的乙腈溶液中，加入碳酸二甲酯，碳酸钾水溶液，回流搅拌反应2-3小时；

3)将反应液用盐酸调pH值为1，冷却后过滤，既得1-甲基吲哚-3-羧酸粗品。

4)粗品用乙醇重结晶得到1-甲基吲哚-3-羧酸(mp：215℃)。

本发明在现有技术基础上，使用碳酸钾为催化剂对甲基化反应进行催化，与现有技术相比，大大提高了甲基化反应的反应速度，只需2-3小时反应即完全。使用碳酸二甲酯代替高毒的硫酸二甲酯和碘甲烷，有利于人员及环境的保护。同时反应在含水溶剂中进行，便于操作。本发明的制备方法生产成本低，适于工业化生产，同时还有利于下游产品格拉司琼成本的降低。

具体实施方式

实施例1：

在50L反应釜中加入30L乙腈，搅拌下加入吲哚-3-羧酸3.0kg(18.5mol)，搅拌十分钟后加入碳酸二甲酯4L，继续室温搅拌20分钟，加入配制好的碳酸钾水溶液6L(110mol)，缓慢升温回流2小时。反应完毕后，冷却至室温，加入5L水稀释，用盐酸调pH值为1，抽滤干燥后得到1-甲基吲哚-3-羧酸粗品4.3kg，用乙醇对粗品进行重结晶，得到1-甲基吲哚-3-羧酸2.9kg，收率85.6％，m.p.215℃。

以上所述实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。