[发明专利]2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶的合成及精制方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及化合物2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶的合成及精制方法。

 

背景技术

普拉格雷的化学名为2-乙酰氧基-5-（a-环丙羰基-2-氟苄基）-4，5，6，7-四氢噻吩并【3，2-c】吡啶，结构式如式【I】所示。作为新一代强效噻吩并吡啶类抗血小板药，由日本三共和礼来共同开发，用于治疗血栓。目前普拉格雷已经以盐酸盐的形式上市，它是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。临床研究证明，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果，与后者相比，服用新药的病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险要低20％，并且见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，毒性也较低。

[I]

对于普拉格雷盐酸盐的质量标准，提到需控制杂质CATP，其化合物名称为2-乙酰氧基-5-[5-氯-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶，结构式如下： 

经研究，普拉格雷4类改盐品种普拉格雷溴化氢盐的开发过程中，产品中存在2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶。但对于该杂质的制备方法，未见相关报道。

本专利针对上述情况，对2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶的制备方法进行相关研究和开发，得到HPLC纯度>95.0%的2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶产品。

发明内容

本申请人现已开发了一种2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶产品的制备及精制方法，该方法工艺成本低，工艺稳定可重现，操作简单易行，无需任何特殊的反应装置，工艺易于放量制备，能稳定得到HPLC纯度>95%的产品。

本发明主要包括以下步骤：

1. 环丙基-2-氟苯甲基甲酮（式Ⅴ）经亲核加成得到5-溴-1-（2-氟苯基）戊-2-酮（式Ⅳ），其特征在于：用10%至80%氢溴酸水溶液作为亲核加成试剂，优选40%的氢溴酸水溶液。反应温度为30-150℃，优选100℃。

2. 5-溴-1-（2-氟苯基）戊-2-酮（式Ⅳ），经亲核取代得到1，5-二溴-1-（2-氟苯基）戊-2-酮（式Ⅲ），其特征在于：用NBS作为亲核取代试剂，其与5-溴-1-（2-氟苯基）戊-2-酮（式Ⅳ）的投料摩尔比为：1：0.8至1：3.0，优选1：1.2。

3. 根1，5-二溴-1-（2-氟苯基）戊-2-酮（式Ⅲ）和2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶（式Ⅵ），反应制备5-[5-氯-1-（2-氟苯基）-2-氧代戊基]-2氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶（式Ⅱ），其特征在于，反应温度为-15至50℃，优选0-10℃。

4. 5-[5-氯-1-（2-氟苯基）-2-氧代戊基]-2氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶（式Ⅱ）与原料乙酸酐反应制备2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶（式Ⅰ），其特征在于，乙酸酐的摩尔比为1：1至1：8，优选1：3。反应温度为-15至40℃，优选10℃。

5. 根据步骤4所述的制备方法，其特征在于：制备得到2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶（式Ⅰ）粗品，加入硅胶搅拌后抽滤，滤液旋蒸得到红色油状物产品。

6. 根据步骤5所述的制备方法，旋蒸所得红色油状物产品，用异丙醚重结晶，得到2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶的精制品。

附图说明

图1：2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶的HPLC纯度图。

图2：2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶的核磁氢谱图。