[发明专利]一种吲哚美辛脂质体滴眼液的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种脂质体药物制剂的制备方法，特别涉及一种吲哚美辛脂质体滴眼液的制备方法。

背景技术：

吲哚美辛为一种抗炎药物，化学名称：1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，结构式如下：

吲哚美辛已有剂型包括：片剂，胶囊，肠溶胶囊，缓释胶囊，搽剂，贴剂，栓剂，滴眼剂等。

吲哚美辛滴眼液用于眼科白内障人工晶体移植术后，治疗前房房闪效果显著，抗炎作用明显。现有技术中又将吲哚美辛制备成滴眼液的报道，如：吲哚美辛结晶0.5g，硼砂0.5g，PVP 2.0g，氯化钠0.8g，焦亚硫酸钠0.1g，吐温-800.4ml，注射用水加至100ml。制备方法：吲哚美辛重结晶：将吲哚美辛原料溶于丙酮-无水乙醇(5∶1)混合液中，制成饱和溶液，在搅拌下(600r/min)，滴入到10倍注射用水中，开始缓慢，后逐渐加快，溶液呈现大量白色絮状，待全部加完后，继续搅拌5min，用布氏漏斗过滤，注射用水冲洗2次，抽干，80℃烘干，得吲哚美辛重结晶，研匀备用；取注射用水适量在水浴上加热，搅拌下依次加入吐温-80，硼砂，NaCl，焦亚硫酸钠及浸泡溶解的PVP溶液，待全溶后，继续加热至80～90℃，缓缓加入吲哚美辛重结晶粉，边加边搅拌至全部溶解，加水至全量，混匀，过滤，100℃30min流通蒸汽灭菌，无菌分装，密封，避光保存。

中国专利02153385.7描述了一种吲哚美辛脂质体滴眼液，其由吲哚美辛，制备脂质体用脂质和缓冲溶液组成，制备方法采用脂质和吲哚美辛用乙醇溶解，将溶解后的吲哚美辛脂质溶液置于薄膜蒸发器上，除去乙醇，制备吲哚美辛脂质膜，将中性缓冲溶液和吲哚美辛脂质膜混合，待吲哚美辛脂质膜完全水化后，用高压匀浆器挤压。

该方法使用乙醇为溶剂将脂质体和吲哚美辛混合溶解，在制备滴眼液过程中难以完全去除乙醇，使滴眼液产生对眼部的刺激和过敏现象，不利于产品质量的控制。

另外，现在旋转蒸发器多为玻璃制品，最大为50L、100L，批生产量会受到限制。因为使用了有机溶剂，制备过程中要随时注意防爆问题。

本发明根据吲哚美辛的特有的化学性质，在现有技术及具备药用辅料复合磷脂固醇脂质的基础上，对其脂质体滴眼液的制备方法进行了技术改进，更利于工业化生产，并且制得的吲哚美辛脂质体滴眼液质量稳定。

发明内容：

本发明提供一种吲哚美辛脂质体滴眼液的制备方法，所述吲哚美辛脂质体滴眼液，吲哚美辛脂质体滴眼液处方成分

制备方法，步骤如下：

步骤1.按处方配制pH为6.7-7.3的硼酸盐缓冲液，过滤除菌备用；

步骤2.将复合磷脂固醇脂质用硼酸盐缓冲液水化；

步骤3.称取处方量的吲哚美辛用硼砂溶液溶解；

步骤4.将3加入到用缓冲液水化的复合磷脂固醇脂质中，再用硼酸调节pH值；

步骤5.用高压均质机挤压，经过0.1μm聚碳酸酯微孔滤膜除菌制成脂质体。

步骤6.无菌操作下，分装即得。

其中

硼酸盐缓冲液的配制方法如下：称取硼酸2.5g硼砂0.05g，加水使溶解并稀释至刻度。

硼砂溶液的配制方法如下：称取余量硼砂加水使溶解并稀释至刻度。

硼酸溶液的配制方法如下：称取余量硼酸加水使溶解并稀释至刻度。

复合磷脂固醇脂质的配制方法如下：

配方：大豆磷脂165g，胆固醇35g，维生素E 0.1g

制备方法：

1.称取处方量的大豆磷脂、胆固醇及维生素E置烧杯中，用无水乙醇1500ml使其溶解，混合均匀，过滤。

2.将脂质溶液于薄膜蒸发器上，减压除去无水乙醇成膜后，得到脂质块状物。

以下通过试验数据说明本发明的优点：

对比实验：

采用中国专利02153385.7中描述的滴眼液的制备方法得到的滴眼液和本发明实施例4的方法制备的滴眼液进行兔眼睛刺激性试验，试验方法如下：

表1吲哚美辛脂质体滴眼液和吲哚美辛滴眼液对家兔眼刺激反应

结果表明，本发明在刺激性上优于现有技术。

产品稳定性试验：

试验方法如下：