[发明专利](±)-紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物及其制备

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物及其制备方法、医药用途。

背景技术

紫草可分为硬紫草(又名东北紫草，Lithospermum erythrohizon)和软紫草(又名新疆紫草，A.euchroma Johnst)。硬紫草中的主要有效成分为紫草素(Shikonin)及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁(Alkannin)及其衍生物，紫草素和阿卡宁互为对映异构体，紫草素为R构型，阿卡宁为S构型。紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药，被证实具有抗炎、促进伤口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲状腺亢进、抗免疫低下、降血糖、保肝护肝等多种生物活性。特别是近年来，紫草素和阿卡宁及其衍生物的抗肿瘤活性引人关研究人员广泛关注，以其为先导化合物开发新型抗肿瘤药物的研究已经成为该领域的热点。

现有文献报道大多是保留紫草素和阿卡宁母核的萘茜(5，8-二羟基-1，4-萘醌)结构，对其侧链羟基进行结构改造。我们之前发明了手性紫草素和阿卡宁(申请号：201110209290.7)及消旋体紫草素(授权号：ZL200510025243.1)的制备方法，并申请了一系列紫草素、阿卡宁萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物的制备方法及用途(申请号：201010209926.3，201110075245.7，201210021929.3)，发现手性紫草素和阿卡宁衍生物活性接近，具有类似的应用前景。基于此，我们通过更简便的方法，制备了消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，公开一系列消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物、其制备方法及医药用途。药理实验证明，消旋体化合物活性与相应紫草素、阿卡宁母核萘茜氧烷基、酰基化衍生物活性相当，可以代替紫草素或阿卡宁类似物作为抗肿瘤药或前药用于恶性肿瘤的治疗。同时，本发明涉及的制备方法所需的原料更易得，操作更简便，合成路线更短。

本发明的目的是通过以下的技术方案实现的，

第一方面，本发明涉及一种消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物，其结构式具体如式I所示：

式I；

其中，R为H、1～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羟基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃；或COR₅，R₅为1～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羧基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃，含有氧或氮等杂原子的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、环烷烃、环烯烃；

R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝R₄＝CH₃、H或COCH₃，或者R₁＝R₂＝COCH₃，R₃＝R₄＝CH₃或COCH₃，或者R₁＝R₂＝H，R₃＝R₄＝CH₃。

优选的，R₁＝R₂＝R₃＝R₄＝CH₃，具体如结构式II所示：

式II，

其中，R为1～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羟基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，或COR₅，R₅为1～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羧基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃，含有氧或氮等杂原子的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、环烷烃、环烯烃。

优选的，R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝R₄＝H，得到的羟基化合物不稳定，迅速氧化脱基得到二羰基化合物，具体如结构式III所示：

式III。