[发明专利]抑制酪氨酸酶表达的双链RNA寡核苷酸

说明书

本申请是申请日为2006年9月20日的申请号为200610144756.9的题为“抑制酪氨酸酶表达的双链RNA寡核苷酸”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及新的用于降低酪氨酸酶表达的双链RNA寡核苷酸，其在化妆和/或药学目的上的用途，以及它与大小小于或等于1μm、ζ电势为10-80mV的阳离子型颗粒的缔合。

背景技术

酪氨酸酶(单苯酚二羟基苯丙氨酸：氧氧化还原酶EC 1.14.18.1)是参与皮肤色素形成机制的必需酶。它具体催化以下反应：依靠其羟化酶活性催化酪氨酸转变成多巴(二羟基苯丙氨酸)并且依靠其氧化酶活性将多巴转化成多巴醌(dopaquinone)。酪氨酸酶只有在某些生物因子的作用下处于成熟状态时才起作用。

该酶在治疗如黑色素瘤(Riley等，J.Immunother.2001，21，212-220)或者Vogt-Koyanagi-Harada病(Read等，Curr.Opin.Ophthalmol.，2000，11，437-442)的疾病中也是有利的。

皮肤色素形成的形成机制，也就是黑色素的形成，是特别复杂的，且示意性地包括下面的主要步骤：

酪氨酸→多巴→多巴醌→多巴色素→黑色素

因此，人类皮肤的色素形成是由树突细胞、黑色素细胞合成黑色素而导致的。后者含有被称为黑素体的细胞器，其是黑色素生物合成的部位。黑素体在沿着树突迁移后，从黑素细胞转移到角质形成细胞。然后在表皮分化过程中，角质形成细胞被转运到皮肤表面(Gilchrest BA，Park HY，Eller MS，Yaar M，Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation.Photochem Photobiol 1996；63：1-10；Hearing VJ，Tsukamodo K，Enzymatic control of pigmentation in mammals.FASEB J 1991；5：2902-2909)。在黑素原生成酶中，酪氨酸酶是催化黑色素合成前两个步骤的关键酶。酪氨酸酶的纯合突变导致I型眼皮肤白化病，所述I型眼皮肤白化病特征是黑色素合成的完全丧失(Toyofuku K，Wada I，Spritz RA，Hearing VJ，The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1(OCA1)：sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation.Biochem J.2001；355：259-269)。

由于着色过度紊乱是由黑色素生产的增加导致的，所以人们发现开发新的治疗方法很重要，其原理是基于抑制酪氨酸酶的活性。

大多数已知的亮肤(skin-lightening)化合物是酚类/儿茶酚类。这些化合物抑制酪氨酸酶，但是这些化合物的绝大多数对黑色素细胞具有细胞毒性，这会导致皮肤的永久性褪色。

因此，看起来既高效又表现出好的耐受性的新的酪氨酸酶抑制化合物应用于人类是有利的。

最近，双链RNA dsRNA寡核苷酸，且更具体是siRNA寡核苷酸(12至40个核苷酸的)的应用，使得在如皮肤护理或头发护理的化妆领域，以及皮肤病学领域和药学领域获得特别的活性成为可能。

然而，已知siRNA在体内应用存在各种困难。