[发明专利]锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种锝[⁹⁹Tc]亚甲基二膦酸盐制剂及其制备方法。

背景技术

锝[⁹⁹Tc]亚甲基二膦酸注射液(简称“⁹⁹Tc-MDP”)是用于类风湿性关节炎及骨科疾病治疗的药物。⁹⁹Tc-MDP通过微量元素⁹⁹Tc的失电子和价态的变化可清除体内的自由基，保证体内的SOD(超氧化物歧化酶)活力，抑制免疫复合物的产生；⁹⁹Tc-MDP中的MDP(亚甲基二膦酸盐)成分通过螫合金属离子可降低基质金属蛋白酶的活性，从而抑制胶原酶对关节软骨的破坏；同时，MDP具有良好透膜作用，将⁹⁹Tc载入关节腔，使其能在很近距离对病变部位发挥长期治疗作用。⁹⁹Tc-MDP具有抑制前列腺素合成和组胺的释放，可以产生消炎镇痛的作用，是一种新型的、毒副作用低的类风湿性关节炎的治疗药物(刘晓梅等，⁹⁹Tc-MDP在免疫性疾病及顾客疾病中的临床应用进展，河北医药2008(30)10：1588～1561)。

中国专利CN1046095C(公告日1999年11月3日)公开了一种用于治疗类风湿性疾病的药物，含有有效成分和药学中允许的还原剂，所述有效成分的重量份组成为：高锝酸钠0.04～0.3(以锝含量计)，药学中允许的膦酸盐4000～10000，其中锝为锝[⁹⁹Tc^m]的衰变产物锝[⁹⁹Tc]，药学中允许的膦酸盐可以为亚甲基二膦酸盐、羟基亚甲基二膦酸盐、羟基乙叉二膦酸盐、乙二胺四甲撑膦酸盐、二乙撑三胺五甲撑膦酸盐中的至少一种，且所说各膦酸盐均不包括5000 重量份在内。锝[⁹⁹Tc]为锝[⁹⁹Tc^m]的衰变产物，⁹⁹Tc半衰期为2.14×10⁵a，⁹⁹Tc^m半衰期为6.02h。锝[⁹⁹Tc^m]亚甲基二膦酸盐注射液在前述专利申请日前即已载入中国药典(1990年版)。由于锝[⁹⁹Tc^m]的半衰期较短，因此中国药典中记载，锝[⁹⁹Tc^m]亚甲基二膦酸盐注射液的制法为：临用前，在无菌操作条件下，依高锝[⁹⁹Tc^m]酸钠注射液(一般称为A剂，注射液)的放射性浓度，取4～6ml，注入注射用亚锡亚甲基二膦酸盐(一般称为B剂，冻干粉)瓶中，充分振摇，使冻干物溶解，静置5分钟，即得。鉴于中国药典已就锝[⁹⁹Tc^m]亚甲基二膦酸盐注射液制法作出了技术指导，且由于本领域普遍存在锝[⁹⁹Tc]在生产过程中被还原为四价后在临床使用前可能被氧化的担心，因此中国专利CN1046095C对前述“治疗类风湿性疾病的药物”的制备方法仍采用前述中国药典所记载的方法，“锝[⁹⁹Tc^m]亚甲基二膦酸盐注射液已载入中国药典，因此本发明药物的制备可采用现有的各种已知方法而并无其他特殊要求：在还原条件下(如还原剂)将高锝[⁹⁹Tc]酸钠与膦酸盐混合即成”(说明书第3页倒数第6行至倒数第4行)。因此，前述混合，同样也是中国药典所记载的临用前将A剂与B剂混合的方法(这一方法，同样也被记载在中华人民共和国2010版药典《临床用药须知》中的化学药和生物制品卷，中国医药科技出版社，国家药典委员会主编，1298页)；前述治疗类风湿性疾病的药物，是高锝[⁹⁹Tc]酸钠制剂与膦酸盐制剂的组合制剂形式，而并非单一制剂形式。中国专利CN1141145C进一步明确了锝[⁹⁹Tc]膦酸盐静脉注射液的制备方法：先分别制备高锝[⁹⁹Tc]酸钠注射液(A剂)与亚锡亚甲基二膦酸盐(B剂)，临用前按无菌操作要求，将A剂注入B剂，充分振动反应，生成锝[⁹⁹Tc]膦酸盐络合物(说明书第3页第6页至15页)。