[发明专利]一种2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，尤其是一种以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯为起始原料2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法。特别涉及到一种以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯为原料通过Reformatsky反应生成硅烷基酯，水解成酸，酸与三聚氯氰成酯，硼氢化钠还原成硅烷基醇，最后在通氯化氢的条件下与多聚甲醛成醚得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。

背景技术

2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯，简称SEM-Cl，化学结构式为：

2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯是一种新型的特异功能团保护试剂，目前主要用于合成苯并杂环为母核的新药中，使药物合成能够顺利完成。

现有文献报道的合成方法：

2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法通常都是以2-(三甲基硅基)乙醇与多聚甲醛，通入氯化氢气体反应制得(Tetrahedron Letters，1980，21(35)，3343-3346；Journal of the American Chemical Society 1982，104(21)：5719-5728)。然而上述文献中都只是描述了2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，对于2-(三甲基硅基)乙醇的合成方法并未述及。

2-(三甲基硅基)乙醇的合成方法通常用LiAlH₄还原2-(三甲基硅基)乙酸乙酯制得(Organic Synthesis，2001)，该工艺的缺点是LiAlH₄比较昂贵，且在后处理过程中不太安全。

2-(三甲基硅基)乙酸乙酯的合成方法主要有两种：一是通过Reformatsky反应，以三甲基氯硅烷和溴乙酸乙酯为原料，在锌和氯化亚铜(Zn/CuCl)的催化下，苯或苯醚的混合物回流制得(J.Org.Chem.，1987，52(21)：4796-4798；Organic Syntheses 1983，61；Organic Reactions(Hoboken，NJ，United States)1990，38)。该工艺中所用溶剂苯毒性大，乙醚挥发性太强。二是利用Stille反应，以三甲基氯硅烷和溴乙酸乙酯为原料，以Pd(PPh₃)₄为催化剂，六甲基磷酰三胺(HMPA)为溶剂，反应制得(Organic Reactions(Hoboken，NJ，United States)1997，50)，该工艺所用的催化剂，溶剂也比较贵，不适合工业化生产。

上述2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法中，都只是对其中的某一步反应进行了报道，未见有完整合成方法的文献报道。其中2-(三甲基硅基)乙醇的合成方法是直接用氢化铝锂(LiAlH₄)将2-(三甲基硅基)乙酸乙酯还原成2-(三甲基硅基)乙醇，这需要无水条件、而且在加料以及后处理的淬灭过程中产生氢气，容易发生爆炸事故，非常危险，另外氢化铝锂价格昂贵，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的，在于提供一种2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成新方法，该方法以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯为原料，通过Reformatsky反应生成2-(三甲基硅基)乙酸酯，然后水解成酸，酸与三聚氯氰(TCT)生成活化中间产物，然后在水中用硼氢化钠(NaBH₄)将其还原为相应的硅醇，最后在通氯化氢的条件下与多聚甲醛成醚得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。这种方法反应条件温和，收率高，避免了文献用氢化铝锂直接还原2-(三甲基硅基)乙酸酯成2-(三甲基硅基)乙醇带来的反应条件苛刻(需无水)，氢化铝锂价格昂贵，后处理危险等缺点，五步反应总收率在60％以上，整个工艺过程操作简便，安全，成本低，适合工业化生产。

本发明提供的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯合成反应路线如下：

本发明的合成方法，具体包括如下步骤：

(1)在醚类或苯类有机溶剂中，在锌和氯化亚铜的催化下，三甲基氯硅烷与溴乙酸酯进行Reformatsky反应，反应完毕，过滤除去锌和氯化亚铜，经浓缩后得到中间体2-(三甲基硅基)乙酸酯，不用进一步提纯直接用于下一步反应；

(2)将步骤(1)所得的2-(三甲基硅基)乙酸酯；溶解于醇类有机溶剂中，加入碱溶液，进行碱性水解，经酸化、用醚类有机溶剂萃取、浓缩后得到(三甲基甲硅烷基)乙酸；