[发明专利]沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工医药制备领域，涉及一种抗菌药物的缓控释制剂及其制备工艺，具体地说是沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球及其制备方法。

背景技术

沃尼妙林属于截短侧耳素类兽用抗生素，该类化合物的作用靶点不同于其它抗菌药，它主要是作用于细菌50S核糖体亚基，通过抑制肽基转移酶的活性而使细菌蛋白质合成受阻，从而实现抑菌作用。沃尼妙林抗菌谱广，对G+、G-和支原体菌均有作用，对链球菌、葡萄球菌、猪滑液支原体、猪肺炎支原体、猪痢疾短螺旋体、结肠菌毛样短螺旋体、猪胸膜肺炎放线杆菌和细胞内劳森菌等均有较强的抑制作用，尤其是对支原体属和螺旋体属高度敏感。沃尼妙林及其盐的水溶性好，口服吸收快，半衰期只有1.3-2.7小时，因此通过制备缓控释剂型能够使其实现长期药效，减少给药次数。

壳聚糖（CS）是具有生物黏附性和多种生物活性的天然高分子聚氨基多糖，进入体内可经多种酶生物降解，被生物体完全吸收；壳聚糖微球作为一种良好的生物有机载体，可以吸附药物分子，制备缓控释药物微球，实现药物的缓控释、组织靶向、提高药物稳定性等满意的效果。采用壳聚糖乳化交联固化法制备壳聚糖微球是较常规的制备技术，采用的交联剂通常为含有醛基的化合物，药物制剂中常用的化学交联剂为戊二醛，随着生物交联剂的快速发展，京尼平和香草醛也被用于壳聚糖微球合成中。

超临界流体浸渍法是将小分子药物负载到聚合物微球中的一种技术，相比于普通的浸渍方法，超临界流体浸渍法具有更多的优点，比如二氧化碳与其他溶剂相比更加安全可靠，制备结束后容易与药物和聚合物分离；超临界流体可以使聚合物微球发生溶胀，药物分子可以在较短的时间内扩散至聚合物载体的内部，缩短浸渍过程的时间。

发明内容

本发明要解决的技术问题，就是要提供一种沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球及其制备方法，所制缓控释微球采用壳聚糖微球作为聚合物载体，制备过程中用化学或生物交联剂交联聚合壳聚糖，目标产品具有药物作用时间延长、稳定性提高的特点，载药量为1～10%。

本发明要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案实现的：

一种沃尼妙林/沃尼妙林盐的缓控释微球，制成其有效成分的原料以重量份数计包括沃尼妙林或沃尼妙林盐1～10份、壳聚糖微球载体10～100份、水或PBS（磷酸盐的简称）缓冲溶液1～10份；其中：

制成壳聚糖微球载体有效成分的原料，包括以重量份数计的壳聚糖3～20份、化学交联剂或生物交联剂1～30份；还包括以体积份数计的乳化剂0～15份、分散介质150～3000份；重量份数与体积份数的比例关系为克：毫升。

作为本发明的一种限定，所述沃尼妙林盐为沃尼妙林盐酸盐、沃尼妙林磷酸盐或沃尼妙林酒石酸盐中的一种。

作为本发明的另一种限定，所述乳化剂为司盘-80、吐温-80、吐温-85、泊洛沙姆、OP-10（烷基酚聚氧乙烯醚）中的一种或至少两种的混合物；

所述化学交联剂为戊二醛；所述生物交联剂为京尼平或香草醛；

所述分散介质为大豆油、橄榄油、花生油、葵花油或液体石蜡中的一种或至少两种的混合物。

作为本发明的一种具体化，当壳聚糖微球载体的交联剂为化学交联剂时，该壳聚糖微球载体的制备方法包括以下步骤：

(11)壳聚糖溶液的配制 

取体积重量比为16.5～100mL：1g的2%乙酸溶液和壳聚糖，混合搅拌均匀，静置待气泡消去，制得重量体积比浓度为1～6%的壳聚糖溶液A1；

(12)乳化剂的制备

取乳化剂与分散介质，其中以体积分数计乳化剂为分散介质的0～10%；将乳化剂分散在分散介质中，制得乳化剂-分散介质溶液B1；

(13)乳化制备化学交联壳聚糖微球载体

将A1逐滴加入到B1中，搅拌乳化30 min，得到混合均匀的混合液D1；加入化学交联剂，固化1～12h后，离心分离，石油醚或乙酸乙酯清洗所得微球，抽滤，干燥，即得化学交联的壳聚糖微球载体。

作为本发明的另一种具体化，当壳聚糖微球载体的交联剂为生物交联剂时，壳聚糖微球载体的制备方法包括以下步骤：

(21)壳聚糖溶液的配制 

取体积重量比为16.5～100mL：1g的2%乙酸溶液和壳聚糖，混合搅拌均匀，静置待气泡消去，制得重量体积比浓度为1～6%的壳聚糖溶液A2；

(22)生物交联剂溶液的配制

分别取蒸馏水、生物交联剂，在10～60℃下混合搅拌0.5～4h，即得重量体积比浓度为0.1～2%的生物交联剂溶液B2；