[发明专利]一种肝素钙化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种肝素钙化合物，尤其是低分子肝素钙，以及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

肝素钙，即低分子肝素钙或低分子量肝素钙，其化学名称：硫酸氨基葡聚糖钙。抗血栓药物包括肝素类、非肝素抗血小板凝集药物、酶类及其他四个小亚类，肝素类和酶类基本上以生化药物为主。其中肝素类占有最大的市场份额，在肝素类中又以肝素类药物占主导，低分子肝素钙和低分子肝素钠分别占有整个抗血栓类药物20％和7％的市场份额。生物活性肝素自被发现虽已有80余年的历史，但由于到目前为止还没有一种能完全替代它的产品，所以它仍然是最重要的生化药物之一，其在临床的应用已有60余年的历史，它是预防手术后血栓形成和治疗急性静脉血栓的首选药物。除此之外，肝素或其衍生物还用于调血脂、抗炎、抗过敏以及免疫调节等方面。

普通肝素是含多种氨基葡聚糖苷的混合物。肝素钙在体内外均能延缓或阻止血液凝固。其抗凝机理复杂，对凝血的各个环节均有作用，包括抑制凝血酶原转变为凝血酶、抑制凝血酶活性，妨碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白、防止血小板聚集。肝素钙还可降低血脂，改变血液粘稠度，改善冠状动脉循环等作用。肝素钙的抗FIIa作用较肝素钠强，抗FXa作用较肝素钠弱。由于其是以钙盐形式在体内发挥作用，经皮下注射后，在血液循环中缓慢扩散，不会减少局部细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，几乎无肝素钠皮下注射可引起局部出血的副作用。适用于预防和治疗血栓-栓塞性疾病以及血栓形成。肝素钙还具有较明显的抗肾素和抗醛固酮活性，故亦适用于人工肾、人工肝和体外循环使用。近年来的研究发现，肝素钙还有调血脂、抗炎、抗补体、抗过敏、免疫调节等多种非抗凝方面的药理作用。

CN101649008A公开了一种低分子量肝素钠盐的生产工艺，它是由以低分子量肝素钠粗品为原料生产低分子肝素钠的工艺，包括：制备肝素钠溶液、降解液、中和液、收集沉淀物、制低分子肝素钠粗品、制低分子肝素钠精品等工艺步骤。但是这种制作过程只是常规的精制过程，效果不是很好。

CN101519459A公开了一种低分子量肝素钠(钙)的生产工艺，包括：取肝素钠溶液，加入亚硝酸钠溶液，进行裂解；碱调节裂解液，再用阴离子交换柱吸附杂质；洗涤，得到超低分子肝素钠(钙)；用超滤膜过滤，再用乙醇得到沉淀物；经脱盐，脱水后，再沉淀，经冷冻干燥后制得成品超低分子肝素钠(钙)；CN101012289A公开了一种肝素钙生产工艺。它是由低分子肝素钠转变而来，包括解聚、还原、转钙，过滤、浓缩等步骤。然而这些制备方法过程都过于繁琐，制作周期较长，不适合工业化生产。

由于肝素钙在强碱环境和高温环境下容易发生破坏，更容易发生水解。因此，特别需要一种可以简单有效地精制肝素钙的理想方法，并提高制剂产品的质量。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种低分子肝素钙化合物及其纯化方法，可以简单有效地精制低分子肝素钙，适合于工业化大生产，而且方法简单，产品纯度高，并且提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用。

申请人在现有文献的基础上，通过大量筛选实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法难于获得高纯度的化合物。本发明人经过长期认真的研究，意外发现了一种低分子肝素钙化合物的纯化方法，解决了目前合成的低分子肝素钙纯度低的缺点，不但工艺简单，操作方便，成本低，而且提高了纯度，保障了用药的安全性，减少了毒副作用。

本发明方法可以用于低分子肝素钙制备的后处理过程，也可用于纯度不合格的低分子肝素钙粗品的纯化，包括以下步骤：

步骤1，将要纯化的低分子肝素钙溶于水中，充分搅拌下滴加非氧化还原性酸，直至溶液pH值约为1-4；

步骤2，加入活性炭吸附，搅拌，然后依次用板框和滤膜过滤，然后再将滤液用超滤膜超滤浓缩；

步骤3，向浓缩液中加入氧化钙或氢氧化钙，剧烈搅拌，直至体系的pH值为6～7；

步骤4，向溶液中加入中性氧化铝搅拌均匀，加到中性氧化铝制备型色谱柱上端进行分离纯化，收集洗脱液；

步骤5，向洗脱液中加入乙醇，搅拌；

步骤6，梯度降温，析出沉淀；

步骤7，将沉淀真空干燥或在干燥剂上干燥，得到精制的低分子肝素钙。

以下具体描述本发明。

在本发明的步骤1中，将要纯化的低分子肝素钙溶于水中，充分搅拌下滴加非氧化还原性酸，直至溶液pH值约为1-4。