[发明专利]一种抗肿瘤多药耐药抑制剂色满和色烯衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种色满和色烯衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤多药耐药抑制剂的应用。

背景技术

化疗是治疗肿瘤的主要方法之一，肿瘤细胞的多药耐药(MDR)是肿瘤化疗失败和肿瘤复发及转移的主要原因，使得化疗面临严重挑战。P-gp是ATP依赖性的广谱的抗肿瘤药物外排泵。

P-gp抑制剂大致已经开发了三代[Ramalingam，et al：Clin Lung Cancer 2005；7：773]。第一代本身为P-gp底物，抑制药物摄取，但抑制P-gp外排药物能力差，毒副作用大，严重限制了其临床应用。代表药如维拉帕米，它是发现较早的多重耐药逆转剂。第二代以Valspodar(PSC-833)、Biricodar(VX-710)和Dofequidar fumarate(MS-209)等为代表，抑制P-gp能力为第一代的3～100倍，毒副作用有所降低。但是，因同时竞争性抑制细胞色素P-450酶，改变化疗药物药代动力学特征，增加了毒性，因而限制化疗药物使用剂量。第三代抑制剂包括Tariquidar(XR-9576)和Ontogen(ONT-093，OC1442093)，以及Zosuquidar trihydrochloride(LY-335979)，Laniquidar(R-101933)，Elacridar(GF-120918)等，其典型特征是选择性抑制P-gp，且持续时间长，可以增敏多种化疗药物，毒副作用小。XR-9576正在进行抗乳腺癌三期临床试验，显示出良好的开发前景[张彦等：药品评价2006；3：264]。

表儿茶素没食子酸酯和儿茶素没食子酸酯是一种低毒的含色满骨架的天然多酚化合物，能够与肿瘤耐药蛋白P-糖蛋白(P-gp)结合并逆转CHRC5和PS833等耐药肿瘤细胞对多柔米星和阿霉素等抗肿瘤药物的耐药，耐药倍数最高达到1.8倍[Wan Yong Feng，Current Drug Metabolism，2006，7，755-809.]。此外低毒的含色烯骨架的天然黄酮包括槲皮素和杨霉素等也被发现具有抗肿瘤多药耐药活性[Di Pietro，A.等Cell Mol Life Sci 2002，59，307-322.]，且抑制肿瘤耐药蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)而达到抗肿瘤多药耐药作用。但是，含色满骨架的儿茶素类化合物和含色烯骨架的黄酮化合物具有抗肿瘤多药耐药活性低，且有化学和生物代谢不稳定等缺点，所以大大影响了其作为抗肿瘤多药耐药中的应用。

发明内容

本发明针对现有技术中含色满骨架的儿茶素类化合物和含色烯骨架的黄酮化合物具有抗肿瘤多药耐药活性低，且化学和生物代谢不稳定等缺点，提供了一种色满和色烯衍生物及其制备方法，所述色满和色烯衍生物与表没食子儿茶素没食子酸酯和黄酮具有相同骨架结构，但色满和色烯衍生物是低毒的且具有更加良好抗肿瘤多药耐药活性。本发明还提供一种具有通式I和II结构的色满和色烯衍生物在抗肿瘤多药耐药中的用途。

为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：

一种抗肿瘤多药耐药抑制剂色满和色烯衍生物，所述色满衍生物由通式I表示，所述色烯衍生物由通式II表示：

通式I和通式II中R为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、卤素、含氟烷基或苯甲酰基中的一种或多种，所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、含氟烷基或卤素取代基中的一种或多种，其中烷氧基、烷氨基、含氟烷基和烷基酰胺基中烷基为具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基；式中X为氢或氧；式中Y为氧或氮；通式I中碳-2手性为R型或S型，通式I中碳-3手性为R型或S型；

通式I和通式II中L为含有1-10个碳原子的直链或支链的连接基团，所述连接基团还含有氧、氮、卤素或硫原子；或通式I中L为含羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、含氟烷基、氟、氯或溴中的一种或多种取代基的吡啶、哌啶、哌嗪、三嗪、咪唑、吡唑、噻唑、噻吩、吡喃、呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑、色满或色烯中的一种或多种；

通式I和通式II中Q为含氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、含氟烷基或卤素中的一种或多种取代基的吡啶、哌啶、哌嗪、三嗪、咪唑、吡唑、噻唑、噻吩、吡喃、呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑、色满或色烯中的一种或多种；或Q由下述通式III、IV或V表示：