[发明专利]一种制备盐酸溴己新的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种制备盐酸溴己新的方法。 

背景技术

盐酸溴己新(Bromhexine Hydrochloride)为白色或类白色结晶性粉末，无嗅，无味，在乙醇和三氯甲烷中微溶，在水中极微溶解，其化学名称为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，化学结构式如下： 

盐酸溴己新 

盐酸溴己新为国内外常用的首选祛痰药，能使痰中酸性粘多糖纤维分解断裂，且能抑制腺体杯状细胞合成酸性粘多糖，从而使痰液粘度降低，易于咳出，尚无恶心性祛痰作用。主要用于慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、矽肺等有白色粘痰又不易咳出的患者，尤其适用于外科手术和危重病人。 

现有的盐酸溴己新原料药的生产工艺路线主要包括以下三条： 

(1)以间硝基苄溴为起始原料，先与N-甲基环己胺缩合，所得中间体在雷尼镍催化下经水合肼还原，溴素溴代后得溴己新单体碱，通入HCl气体后成盐得目标物盐酸溴己新。此路线合成率较低(仅有32％)，合成过程中使用了水合肼、溴素等试剂，其中水合肼毒性较大，对生产人员健康危害严重，大量使用单质溴，生产三废处理困难，容易造成环境污染，因此，此路线不能满足环保标准，不适于工业推广。 

(2)以2，4-二溴-6-甲基苯甲酸为起始原料，经溴素溴代后得2，4-二溴-6-甲基苯甲酸，与N-甲基环己胺缩合后制得2，4-二溴-6-[(N-甲基-N-环己胺)-氨甲基]苯甲酸，再与叠氮钠反应，经降解后制得溴己新单体碱，最后与HCl成盐制得目标物盐酸溴己新。此路线仍不能避免溴素的使用，并且在合成工艺中用到了活泼试剂NaN₃，NaN₃不仅为易爆品而且酸化后形成叠氮酸为剧毒物质，不利于安全生产，因此也不是好的合成路线。 

(3)以2-氨基-3，5-二溴苯甲醇为起始原料，-70℃条件下经对甲苯磺酰氯催化与N-甲基环己胺反应，与HCl成盐后得目标物盐酸溴己新。此路线操作步骤少，但起始原料2-氨基-3，5-二溴苯甲醇价格昂贵，对生产设备条件要求高，反应温度-70℃不易达到，生产成本高且无法实现规模化生产。 

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种制备盐酸溴己新的方法。本发明的制备方法采用多项先进技术，起始原料易得，中间体性能稳定，对环境污染极低，产品收率高，纯度高。 

本发明的上述目的是采用以下技术方案来实现的。 

一种制备盐酸溴己新的方法，该方法包括如下步骤： 

(1)2-氨基-3，5-二溴苯甲醛(YL-1)与还原剂进行还原反应生成2-氨基-3，5-二溴苯甲醇(ZJT-1)； 

(2)步骤(1)得到的2-氨基-3，5-二溴苯甲醇与氯代试剂反应生成2，4-溴-6-氯甲基苯胺(ZJT-2)；以及 

(3)步骤(2)得到的2，4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺(YL-2)进行胺化反应，然后与HCl成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新。 

优选地，在步骤(1)中，所述还原剂为氢化铝锂(LiAlH₄)、硼氢化钠(NaBH₄)、硼氢化钾(KBH₄)或H₂/Ni；优选为硼氢化钠(NaBH₄)或硼氢化钾(KBH₄)。 

优选地，在步骤(1)中，反应溶剂为水、甲醇、乙醇或异丙醇；优选为乙醇或异丙醇；更优选为乙醇。 

优选地，在步骤(1)中，反应温度为10-40℃，优选为15-40℃，更优选为25-30℃；反应时间为1-3小时，优选为1.5-2.0小时，更优选为2.0小时。 

优选地，在步骤(1)中，2-氨基-3，5-二溴苯甲醛与所述还原剂之间的摩尔比为1.5-2.5∶1.0；优选为2.0-2.5∶1.0；更优选为2.2∶1.0。 

优选地，在步骤(2)中，所述氯代试剂为三氯氧磷或氯化亚砜，优选为氯化亚砜。 

优选地，在步骤(2)中，反应温度为0-40℃，优选为10-40℃，更优选为25-30℃；反应时间为10-14小时，优选为12小时。 

优选地，在步骤(2)中，所述氯代试剂的用量为2-氨基-3，5-二溴苯甲醇的2.5-3.5倍(体积质量比，g/ml)；优选为3.0倍。