[发明专利]醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用，属于有机化学技术领域。

背景技术

醋酸阿比特龙(ZYTIGA)在体内被转化为阿比特龙，阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂，通过抑制CYP450c17酶而抑制雄激素合成，CYP450c17酶是睾丸和身体其他部位合成激素的关键酶。2011年4月28日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准醋酸阿比特龙酯(Abiraterone acetate，Zytiga)与强的松(prednisone，甾体化合物)联用治疗晚期(转移型)已经接受多西他赛(化疗)治疗的手术切除难以根治的前列腺癌。醋酸阿比特龙的化学结构式如下：

WO9320097A首先报道了该化合物及其合成方法，以醋酸去氢表雄酮为起始原料，与三氟甲磺酸酐反应制备醋酸去氢表雄酮的三氟甲磺酸酐酯，再与二乙基(3-吡啶基)硼烷经Suzuki偶合得到该化合物，合成路线如下：

WO9509178、Org.Prep.Proced.Int，1997，29(1)，123-134等文献报道了该化合物的另一条合成路线：

以上路线都需采用柱层析方法纯化，不适合工业化生产。

WO2006021776和WO2006021777采用与WO9320097相同的合成路线，但后处理采用醋酸阿比特龙粗品与甲磺酸成盐析晶法纯化，去除了包括醋酸去氢表雄酮在内的大部分杂质，但该工艺的缺点是与醋酸阿比特龙的粗品成盐后，过滤时间较长，得到的滤饼粘稠，杂质容易残留，单杂大于1％的杂质较多。CN102030798采用醋酸阿比特龙粗品与三氟甲磺酸成盐析晶的方法纯化，虽然解决了抽滤难的问题，杂质含量较WO2006021776和WO2006021777产品低，但是最终的产品仍为油状物，还是无法通过重结晶的方法达到药用标准。

综上所述可见，现有的关于纯化醋酸阿比特龙的方法均存在如下缺点：产品纯度和收率偏低；杂质多且含量偏高；得到的最终产物形态为油状物；需要通过柱层析纯化方法以获得符合药用标准的产品；成本高，不利于规模化生产。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和其在纯化醋酸阿比特龙中的应用，以实现以低成本、简单易行的工艺获得高纯度的醋酸阿比特龙，满足醋酸阿比特龙的规模化生产要求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，具有如下化学结构式：

一种所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法，是首先将醋酸阿比特龙粗品在有机溶剂中与三氟乙酸在-5～25℃下进行成盐反应，反应结束后，过滤，洗涤滤饼，得土黄色固体，即为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐。

作为一种优选方案，所述的有机溶剂是酯类和/或醚类溶剂，所述的酯类溶剂是由C₁-C₄的酸与C₁-C₄的醇生成的酯类溶剂，所述的醚类溶剂是由C₁-C₄的醇与C₁-C₄的醇生成的醚类溶剂。

作为进一步优选方案，所述的有机溶剂是由乙酸乙酯与甲基叔丁基醚按体积比为2∶3形成的混合溶剂。

作为一种优选方案，三氟乙酸与醋酸阿比特龙的摩尔比为1∶1～1.2∶1。

作为一种优选方案，先在-5～5℃下进行成盐反应0.5小时，再在5～25℃进行成盐反应1小时。

利用所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐纯化醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：

a)采用C1～C4的醇对得到的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行重结晶；

b)用碱中和重结晶后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，得到游离的醋酸阿比特龙；

c)采用有机溶剂对游离的醋酸阿比特龙进行重结晶。

作为一种优选方案，采用异丙醇对得到的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行重结晶，所用异丙醇的体积量为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐质量的10～15倍。

作为一种优选方案，步骤b)需用与水不混溶的酯、醚或卤代烃类溶剂，进一步优选为二氯甲烷溶剂。

作为一种优选方案，步骤b)需控制水相中的pH＞10。