[发明专利]醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法。

背景技术

氢化可的松作为甾体皮质激素类药物中产量最大的品种，广泛应用于治疗肾上腺皮质功能不足和自身免疫性疾病。我国的甾体药物及其中间体工业已经具备一定规模，已经成为世界上氢化可的松、泼尼松龙的最大出口国。目前氢化可的松的合成主要是生物发酵法和化学合成法，存在收率低、成本高的问题。

氢化可的松的合成难点在于11β-羟基的引入。由于在C-11位周围没有活性功能基团的影响，常规化学法很难氧化非活泼碳氢键，而生物催化法却能对它立体选择性氧化。有效的菌种是黑根霉和犁头霉，前者可专一性的在C-11位引人a羟基，引入构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮，得醋酸可的松，再用硼氢化钾等对其进行不对称还原。

犁头霉能在去氧氢化可的松(R5)C11位直接引入β羟基，缩短了合成氢化可的松（HC）的工艺路线。（Chin J Bioproc Eng,2006,4(2):714）是采用本土丝状真菌蓝色犁头霉的发酵转化工艺，以17a-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为底物，生物转化为氢化可松，收率约为45%。目前国内生产HC的菌种主要是蓝色犁头霉，但由于蓝色犁头霉氧化专一性低，HC的收率受到限制。国外大都是用新月弯孢霉进行工业化生产，国内对用新月弯孢霉进行生物转化生产HC也有相关研究，但工业化生产较少。

文献ZL92110286.0报道了一条制备氢化可的松的化学合成路线，以9a-溴-11β-羟基-雄甾-4-烯-3,17-二酮为起始原料，经脱溴，上保护，还原，氧化，水解等9步合成，其中用到三氯乙酸酯、苯酚、乙二硫醇等多种价格贵且不利于环保的试剂。

文献CN200710061256.3以17-羟基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮为起始原料经上碘置换，溴化，脱溴，水解5步反应得到氢化可的松。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的，原料低廉，收率高且稳定的醋酸氢化可的松或其类似物的制备方法。

本发明的所述醋酸氢化可的松或其类似物的结构式如式Ⅷ所示，由式Ⅰ经过氧化反应，羰基保护反应，还原及水解反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和取代反应制得，反应路线如下：

其中，R为H，烃基，如甲基、乙基、丙基或丁基；

具体过程如下：

（一）氧化反应：优选在氮气保护下，将化合物Ⅰ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅰ重量的0.5-1.0倍的氧化剂，分离干燥后得化合物Ⅱ；氧化反应的有机溶剂为碳原子数小于6的脂肪酸、碳原子数小于6的酮、碳原子数小于6的醚中的一种或多种，最好是乙酸、丙酮、乙醚或四氢呋喃；氧化剂优选为醋酸锰、二氧化锰、三氧化铬、碳酸银或高碘酸，最好是醋酸锰、二氧化锰或其混合物；反应温度为-10℃到100℃，加入氧化剂的温度优选为0-10℃，加入完成后反应温度优选为30-40℃。

（二）羰基保护反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅱ加入保护剂、催化剂和脱水剂中，化合物Ⅱ：保护剂：催化剂：脱水剂的重量配比为1：1.0-5.0：0.01-0.1：1.5-5.0，反应完成后，调节pH为7.5，搅拌，加入水中，搅拌，抽滤，干燥后得到化合物Ⅲ；催化剂为对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐或甲苯磺酸吡啶盐，优选为对甲苯磺酸；将化合物Ⅱ加入保护剂、催化剂和脱水剂之前，可优选先将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，有机溶剂为卤代烃类、醚类中的一种或多种，优选为二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃或异丙醚；保护剂包括低级脂肪二醇类、低级脂肪醇类或低级脂肪硫醇类，优选为乙二醇、丙二醇、乙醇、甲醇或乙二硫醇；脱水剂为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯；反应温度为-10℃到100℃，优选为25-35℃。

（三）还原及水解反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅲ加入有机溶剂中，先加入占化合物Ⅲ重量0.1-0.5倍的还原剂，进行还原反应，反应温度选自-10℃到100℃，优选为75-80℃，后进行酸水解，反应温度优选为20-30℃，调pH值为6-7，反复加水浓缩，抽滤，干燥后得到化合物Ⅳ；还原和水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇类、醚类中的一种或多种，优选为乙醇；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷、四氢铝锂、醇铝、活泼金属试剂或其盐类，活泼金属为K、Ca、Na、Mg、Al、Zn、Fe、Sn、Pb、H、Gu、Hg、Ag、Pt，优选为硼氢化钠；酸试剂为盐酸、硫酸或磷酸。