[发明专利]吡咯并喹啉醌在治疗和/或预防肝纤维化中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及疾病预防和/或治疗领域。更具体的说，本发明涉及吡咯并喹啉醌在治疗和/或预防肝纤维化中的应用。 

背景技术

肝硬化是我国的常见病，也是危害人类健康和生命的主要疾病之一。其起病隐匿，并发症严重，愈后较差，临床上缺乏有效的治疗手段。 

肝纤维化是肝硬化的前期病变，其病因有很多，在临床上多见有病毒性肝炎、酒精肝肝炎、脂肪肝和自身免疫性疾病等。 

慢性肝病绝大多数都有肝纤维化，其中25％～40％最终发展为肝硬化乃至肝癌。肝纤维化是慢性肝病晚期的组织学变化，是一种在炎症因子持续作用下渐进的病理过程。肝纤维化是由于肝脏细胞外基质特别是胶原的异常过度沉积，形成纤维隔，肝脏原有结构被破坏，引发肝纤维化。肝纤维化是一个涉及多种细胞和细胞因子的动态变化过程。细胞因子与肝内细胞及细胞外基质构成一个庞大的网络系统，调控着肝纤维化的发生发展。在肝纤维化中起决定性作用的是肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSC)，肝星状细胞的激活及其介导的细胞外基质的大量堆积是肝纤维化发病的中心事件。 

肝纤维化常可引起诸如如下的症状：(1)疲乏、无力，此肝纤维化临床表现为早期常见症状之一；(2)食欲减退，这往往是最早症状，有时伴恶心、呕吐；(3)慢性消化不良症状、腹胀气、便秘或腹泻、肝区隐痛等，临床上部分患者无明显的慢性肝病史，肝纤维化临床表现原因不明出现上述消化不良症状；(4)慢性胃炎，许多慢性肝炎患者出现反酸、嗳气、呃逆、上腹部隐痛及上腹饱胀等胃区症状；(5)肝纤维化引起的出血、慢性肝炎，由于肝功能减退影响凝血酶原及其他凝血因子的合成，肝纤维化临床表现常出现蜘蛛痣、鼻衄、牙龈出血、 皮肤和粘膜有紫斑或出血点。 

此外，肝纤维化易并发感染性(例如慢性乙型丙型和丁型病毒性肝炎血吸虫病等)、先天性代谢缺陷(例如肝豆状核变性血色病α1-抗胰蛋白酶缺乏症等)及化学毒物性(例如慢性酒精性肝病慢性的药物性肝病)及自身免疫性肝炎原发性、胆汁性肝硬化和原发性、硬化性胆管炎等。所以预防和治疗肝纤维化对其并发疾病的控制具有重要的意义。 

正是由于肝纤维化发病机理的复杂性、病程的漫长以及并发症状和疾病的严重性，目前对于肝纤维化的治疗，除了针对病因和常规的保肝、抗炎治疗外，还包括促星状细胞凋亡，抑制星状细胞的激活及增殖，促进细胞外基质的降解等方法。然而，目前已有的药物在临床上对于肝纤维化的治疗效果并不理想。因此，本领域迫切需要开发出针对肝纤维化的安全有效的药物和保健品。 

吡咯并喹啉醌(Pyrroloquinoline Quinone，PQQ)是最早从微生物中发现的小分子化合物，在高等真核生物体内也有存在。PQQ呈红褐色粉末状，是一种水溶性化合物，其存在于我们的日常饮食中，并广泛分布于人体各组织器官，并在母乳中存在。PQQ的分子式如下： 

PQQ是细菌中多种重要酶类的辅基，能影响呼吸链功能和体内自由基的水平。研究表明，PQQ缺乏的小鼠生长缓慢，生殖能力差，并且容易产生关节炎症，可能是体内必需的维生素之一。 

研究证实，PQQ是一种对人体健康非常有利的物质。纯化的PQQ减少鸡胚发育过程中糖皮质激素诱导的白内障形成，可能是通过恢复谷胱甘肽水平从而降低对皮质激素的反应性来发挥作用。PQQ直接氧化受体的NMDA氧化还原位点，保护细胞免受NMDA毒性影响，从而防止脑部缺血缺氧，避免动物模型发生严重的休克。同时，PQQ还可以保护心脏防止心肌缺血及心肌梗死。 

然而，在本发明之前，本领域从未对PQQ活性物质对肝纤维化及其相关症 状和/或疾病的预防和/和治疗作用做出研究。 

发明内容

本发明的目的之一正是提供吡咯并喹啉醌活性物质在制备治疗和/或预防对象肝纤维化或其症状的组合物中的应用。本发明的另一目的是提供一种可安全、有效地预防和/和治疗肝纤维化的组合物。 

在本发明的第一方面中，提供了吡咯并喹啉醌活性物质在制备治疗和/或预防对象肝纤维化或其相关症状或相关疾病的组合物中的应用。 

在本发明的一个实施方式中，所述肝纤维化相关疾病包括肝纤维化进行到晚期所导致的肝硬化，所述肝纤维化的相关症状(如并发症)或相关疾病选自下组：肝纤维化所导致的肝肾综合症、肝纤维化所导致的肝功能代谢障碍、肝纤维化导致的原发性腹膜炎、肝纤维化导致的自身免疫性肝炎、肝纤维化导致的原发性硬化性胆管炎、肝纤维化导致的腹水、肝纤维化导致的上消化道静脉曲张出血以及肝纤维化导致的肝性脑病。