[发明专利]聚乙二醇树枝状聚合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工技术领域，涉及聚合物及其制备技术，具体涉及聚乙二醇树枝状聚合物及利用酶催化反应和Michael加成反应制备该类聚合物的方法。

背景技术

树枝状聚合物是一类具有高度支化结构的非线形聚合物，其结构具有极好的几何对称性，而且分子的体积、形状可以得到精确控制。由于树枝状聚合物的独特结构，使其具有传统线形聚合物所没有的低粘度、高流变性、良好的溶解性及大量末端官能团等一系列独特的物理和化学特性，在生物医学及先进材料设计等领域具有广阔的应用前景。

而目前已成功制备的树枝状聚合物仍存在一定的不足：

（1）含大量N原子的树枝状聚合物的毒性

以聚酰胺-胺型树枝状高分子（简称：PAMAM）为例，由于其含大量N原子，进入生物体后会形成阳离子，这种阳离子，特别是大分子的表面的阳离子，与细胞膜表面阴离子的相互作用，破坏了细胞的生物化学环境，因而呈现出了一定的毒性；

（2）含芳环的树枝状聚合物的生物降解性

以谷氨酸-丙氨酸二肽树枝状聚合物为例，谷氨酸作为重复单元的构成部分，所合成的树枝状聚合物代数越高，则所携带的芳环越多，芳环在生物体内难以被迅速降解，也难以被完全排出，因而在生物体内滞留的时间变长，对生物体健康不利；

（3）与亲水性、强极性负载物的兼容性

现有的树枝状聚合物多数呈现出疏水性质，限制了其与大量亲水性、强极性药物的结合运用，虽然通过聚乙二醇的表面修饰可以解决接枝的问题，但其内部疏水空间却得不到利用，树枝状聚合物特有的包裹负载功能被浪费。

因此合成不含阳离子基团、拥有良好生物降解性、以及水溶性较好的树状大分子，可以降低化合物进入生物体内时的毒性，提升其作用后被生物体降解的速度以减少存留，更可以拓宽其作为载体的应用范围。

聚乙二醇（简称：PEG）是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物，能够溶解于水和许多溶剂中。聚乙二醇树枝状聚合物使用PEG为原料，其分子结构主要为含PEG的分子链段，该聚合物具有优异的生物相容性，在体内能溶于组织液中，能被机体迅速排除体外而不产生任何毒副作用，因此在医学上的应用受到了广泛的重视。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，将与生物体相容性良好的聚乙二醇引入树枝状聚合物的重复单元中，制备一类新型的聚乙二醇树枝状聚合物，从而弥补上述多个现存的不足。本发明以PEG、丙烯酸酯和有机二胺为起始单体，先经过Novozyme 435酶催化转酯反应再进行Michael加成反应，制备合成不同代数的PEG树枝状聚合物。

本发明的反应原理如下式：

酶催化转酯反应：

Michael加成反应：

为了达到上述目的，本发明采用了如下技术方案：

聚乙二醇树枝状聚合物，以有机二胺为引发核，以聚乙二醇和丙烯酸酯为重复支化单元，以双键或伯胺基为表面官能团。

所述有机二胺为乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺或1,6-己二胺。

所述丙烯酸酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸乙烯酯。

所述聚乙二醇的平均分子量为200、400、600、800、1000或2000。

本发明还提供一种聚乙二醇树枝状聚合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）酶催化反应制备支化单元：以物质的量计，将1份聚乙二醇溶于有机溶剂中，配制成为0.5~2mmol/mL的溶液，加入2～10份丙烯酸酯，搅拌均匀后，按质量体积比为5~20mg/mL加入Novozyme 435，40～90℃搅拌条件下反应36~60h；反应结束后，过滤除去酶，滤液减压蒸馏，剩余液体通过柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯的洗脱剂进行洗脱，得到产物为聚乙二醇双丙烯酸酯；

（2）Michael加成反应制备第1代聚乙二醇树枝状聚合物G1：首先以物质的量计，将1份有机二胺溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，并加入0~2份催化剂，然后将8～30份步骤（1）得到的聚乙二醇双丙烯酸酯溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，最后搅拌条件下将有机二胺溶液慢慢地滴加到聚乙二醇双丙烯酸酯溶液中，滴加完毕后，20～60℃搅拌条件下反应24~48h，反应结束后，反应液减压蒸馏，剩余液体通过柱层析分离，乙酸乙酯/甲醇的洗脱剂进行洗脱，得到产物G1；