[发明专利]一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。

背景技术

磷酸西他列汀是一种新型降糖药二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂,可提高人体自身降低过高血糖水平的能力。磷酸西他列汀（                                                ）英文名：Sitagliptin phosphate monohydrate，化学名：7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐，分子式为C₁₆H₁₅F₆N₅O H₃PO₄，2006年10月17日默克公司宣布美国食品药品管理局已批准磷酸西他列汀（Sitagliptin phosphata）。该药成为美国市场迄今为止仅有的用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂类药物。

文献报道的西他列汀的合成，都是关键中间体2,4,5-三氟苯乙酸（Ⅱ）原料，经过较长的路线合成，因此如何能够简单高效的合成2,4,5-三氟苯乙酸就十分关键。

文献中报道的三氟苯乙酸的合成路线大概有如下几种，但是针对于工业化生产都有不尽如人意之处。

路线1：

该路线以2，4,5-三氟溴苯为起始原料，与乙二酸二乙酯在强碱性条件下反应，然水解得到产物，该路线对反应条件要求较高，不适于工业化生产。

路线2：

该路线同样以2，4,5-三氟溴苯为起始原料，先生成格式试剂，然后和烯丙基溴发生取代，最后在催化剂作用下氧化得到三氟苯乙酸。该路线使用格式反应对无水要求较高，且使用的催化剂和氧化剂价格昂贵，不适合工业化生产。

路线3：

    该路线使用三氟苯为原料，先进行乙酰化，然后Willgerodt-kindler反应生产硫代三氟苯乙酸酰胺，然后水解得到三氟苯乙酸。该路线中的Willgerodt-kindler反应收率较低，且反应过程中产生大量的恶臭硫化物，对环境污染较大，后处理提纯较为困难，不易实现工业化。

路线4：

    此路线以间三氟苯为起始原料，利用氯甲基化反应得到三氟氯苄，然后使用了剧毒的氰化钠得到三氟苯乙腈，再经过水解得到三氟苯乙酸。该路线在进行氯甲基化时使用了大量的浓硫酸，且使用剧毒的氰化物，对环境造成极大的压力。

路线5：

    该路线同样以三氟苯为起始原料，同样先进行氯甲基化反应，然后进行格式反应，向格式试剂中通二氧化碳最终得到三氟苯乙酸。该路线较之上一条路线，成功的避免了使用剧毒的氰化钠，但是格式反应有着难引发，不易控制等缺点，极不利于工业化。

综合以上，现有的生产三氟苯乙酸的技术均存在着某些不足，尤其缺乏对环境的考虑，因此设计一条原料简单易得、操作简单、成本低、收率高，且对环境压力小的路线十分必要。

发明内容

本发明提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，本发明的方法不使用剧毒氰化物，且避免使用大量浓硫酸，具有污染低、路线短、减少设备投资、成本低、收率高等优点。

本发明所采取的技术方案是：

一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，

其制备路线如下：

制备方法包括下述步骤：

（1）将1,2,4-三氟苯在溶剂中溶解，然后与氯乙腈在路易斯酸催化下进行傅氏烷基化反应，得到2,4,5-三氟苯乙腈；

（2）2,4,5-三氟苯乙腈与酸进行水解反应，冷却结晶得到2,4,5-三氟苯乙酸。

其中，步骤（1）中1,2,4-三氟苯和氯乙腈的投料摩尔比为1:1-2.5；路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氯化铁、四氯化锡；路易斯酸用量为1,2,4-三氟苯摩尔数的3%-30%；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳，1，2-二氯乙烷；溶剂用量为1,2,4-三氟苯（质量）/溶剂（体积）=1:3-10；反应温度为40-85℃，反应时间为2-4小时。

步骤（2）中所用酸为浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸和冰醋酸中的一种或几种；反应温度为60-150℃；反应时间为1-6小时；2,4,5-三氟苯乙腈与酸的投料量之比为2,4,5-三氟苯乙腈（质量）/酸（体积）=1：1-1:10。