[发明专利]非对映体盐结晶拆分邻氯扁桃酸的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种利用手性拆分剂和成核抑制剂制备单一构型邻氯扁桃酸的拆分方法。

背景技术

邻氯扁桃酸是一种重要的医药和染料合成中间体，在生物和化学合成中有着广泛的应用，光学活性的邻氯扁桃酸是合成许多手性药物的重要中间体。R-邻氯扁桃酸用于制备抗血小板凝聚的药物氯吡格雷，氯吡格雷的化学名为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-乙酸甲酯，临床上用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥状样硬化，与其它几种应用比较广泛的血小板抑制剂（阿司匹林、噻氯匹定等）相比较，作用强度和耐受性高于噻氯匹定，而与阿司匹林的总体耐受性相似，副作用也较其它几种血小板抑制剂更小。随着氯吡格雷的成功以及邻氯扁桃酸用途的进一步开发，(R)-邻氯扁桃酸的消费量日益增加，市场需求正日益扩大，且市场价格高昂，市场需求无法得到满足。此外，手性邻氯扁桃酸还是一种重要的手性拆分剂。因此，对单一构型邻氯扁桃酸的进一步研究开发将具有良好的经济效益和社会效益。

手性邻氯扁桃酸的制备方法主要有：

1. 化学法：化学法制备是在手性催化剂作用下通过不对称水解、不对称还原或不对称分子内氢转移合成光学活性邻氯扁桃酸。Blacker等以TMSCN为氰化剂，Jacobsen为催化剂，通过氰化和水解两步不对称直接合成手性扁桃酸。而此类化学合成法需要的催化剂价格昂贵，反应污染大，回收不便，反应条件要求严格。

2. 酶催化法：酶催化法包含酶催化合成法和酶催化拆分法。酶催化合成法关键是手性醇氰酶，其能高度选择性地催化合成手性氰醇。手性醇氰酶法是从醛或酮出发，加入氰氢酸合成 (R)-邻氯扁桃腈，再水解得到（R）-邻氯扁桃酸。（见路线1）。

路线1 手性醇氰酶PaHNL5催化得到（R）-邻氯扁桃酸

醇氰酶是一种来源于高等植物、用来抵御外敌的关键酶，需要从植物中大量提取，不能批量生产，因此不适于工业化生产，此外，该法需要使用大量的氢氰酸，在生产安全性及对环境的污染等方面来说还存在一定的缺陷。

酶催化拆分法其原理是利用酶对特定光学异构体的专一性，催化某一对映体优先反应，再利用物理化学性质差异实现对映体分离。比较常用的是氰水解酶，酯水解酶其拆分方法分别见路线2，3。

路线2 腈水解酶水解外消旋邻氯扁桃腈生成(R)-邻氯扁桃酸

该方法也需要用到氢氰酸，不适于大规模生产。

路线3 利用脂肪酶拆分外消旋邻氯扁桃酸酯得到(R)-邻氯扁桃酸酯

Hwang 等研究发现用脂肪酶或产脂肪酶菌体细胞在水相或有机相体系条件下，立体选择性水解外消旋2-氯扁桃酸酯，得到手性2-氯扁桃酸酯和手性活性的2-氯扁桃酸，其中光学活性的2-氯扁桃酸酯可以利用氢氧化钠水解的方法得到光学活性的2-氯扁桃酸，水解后e.e.值保持不变。此方法步骤繁琐，不宜大规模应用。

酶催化拆分法如何提取出活性单一对映体，选育高效、专一的微生物菌种，提高酶自身稳定性，都是目前迫切需要解决的问题。

3. 非对映体盐结晶拆分法: 它是用手性试剂将外消旋体混合物中的两个对映体转变成非对映体，然后利用其物理性质差别将非对映体分开（如用重结晶法），最后脱去拆分剂，就可分别得到一种对映异构体。通过形成非对映体盐法来拆分化学合成的外消旋邻氯扁桃酸，从而得到两种对映体。该法十分成熟，易于实现工业化，利用光学活性的α-苯乙胺（PEA）拆分扁桃酸已成熟。而对于邻氯扁桃酸，N-苄基-α-苯乙胺（BPA）首先被用做拆分剂，Hirofumi 等在乙酸异丙酯中进行拆分，所得产品的光学纯度可达99%以上，收率大于90%。但BPA 价格昂贵，不宜大规模工业化制备，而且该方法需要重结晶。

非对映体盐结晶法是目前工业上应用最广泛的一种拆分技术。但由于上述拆分剂的价格昂贵或受药物管制，这些方法未能得到广泛应用，但此方法是为数不多的可以实现工业化生产的方法。

4. 其他一些方法：电化学法、萃取拆分法、色谱拆分法、电泳拆分法共同特点是拆分规模很小，只能作为实验室的一种检测手段，实现工业化生产很困难。

发明内容

本发明目的在于提供一种操作简便，成本低廉、适合工业化生产的制备单一构型邻氯扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法。