[发明专利]一种整体释放的补阳还五控缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种中药复方的控缓释制剂，特别是涉及经典名方补阳还五汤方剂的多成分药物整体控缓释制剂及其制备方法。

背景技术

补阳还五汤首载于清代王清任《医林改错》，全方由黄芪60g，当归9g，川芎6g，赤芍9g，桃仁9g，红花9g，地龙9g组成，具有补气、通络的功能，后来的研究进一步表明其在抗血栓、抗衰老、抗脑栓血、抗血脂及调节免疫功能方面有预防和治疗的作用，特别是在缺血性脑中风(脑梗死)急性发作期及中风前期和恢复期均能起很好的预防和治疗作用，且该方谱动学的总量统计矩半衰期为7小时，所适用的患者多数服药比较困难，适宜制备成控缓释制剂，延长药物作用时间，减少病人服药次数，使其能够更好的顺应临床需求，具有极大的临床用药意义及市场价值。

现有技术中以补阳还五方为基础，进行加减一味或多味药材，开发新的药理活性和临床应用的研究较多，以传统的补阳还五汤剂为基础，对其进行剂型改进，如胶囊、软胶囊、注射液、消栓速溶冲剂等。在申请号为200710020874.3的中国专利中提到补阳还五汤缓释剂型，但申请文件中并未给出任何实现该剂型的技术方案。

事实上，制备中药复方的控缓释制剂仍有许多问题需要解决，而制备能够多种成分同步受控释放的控缓释制剂更需要克服许多技术难题，以及其评价体系的复杂性也有待进一步探索。

目前，单成分控缓释制剂制备技术日渐成熟，中药控缓释制剂的研究虽然越来越多，但其研究仍尚处于初始阶段，研究深度不够。由于中药成分作用机理、总量药物动力学、总量控缓释制剂工艺核心技术、总量质量评价体系、中药材质量稳定等一系列与中药复方控缓释制剂制备技术攸关问题尚未完全廓清，真正成熟上市的中药控缓释制剂较少，大部分为单成分品种，体现中药复方用药的控缓释释制剂更无。

中药多属复方用药，是多种成分相互配伍，多作用、多途径、多靶点、多层次的综合作用结果，其疗效由各成分的药物动力学参数、药物构成比及效应系数共同决定。然各成分的效应系数由其理化性质决定，为一定值，无需受控，故要制备中药复方成合符原方要求的控缓释制剂，则应对各成分的药物动力学参数与药物构成比进行整体控制。药物动力学参数分配置与输入参数，控缓释制剂只能改变输入参数，也就是吸收平衡常数，而中药复方多成分药物动力学参数因相互配伍，其配置与输入参数都变，因此只有严格控制各药物成分的比例才能确保药物动力学参数及体内诸成分的浓度比稳定，其整体效应才能稳定可控，因此如何以制剂技术整体控制中药复方诸成分的同步释放是中药复方控缓制剂制备的关键核心技术，为广大药剂科学工作者所瞩目。显然仅简单套用单成分精确受控与评价模式研制中药复方多成分控缓释制剂将存在严重问题。

因此，欲将中药复方制成控缓释制剂，其指导思想是：整体受控(多成分同步以稳定的总量构成比的形式受控释放)、同步溶蚀(药物与辅料同时溶解释放)与多质点随机互补溶出(多释药质点随机同时释药，产生互补，总体同步)。

目前单成分的控缓释技术主要有：①贮库式；②整体式；③包膜整体式；④分散在生物降解高聚物内式；⑤多中心同时控缓释给药体系。市面上现有的中药缓控释制剂大部分借用单成分药物控缓释制备技术制备而成，多为口服控缓释制剂，主要剂型有骨架片、膜控型缓释片、多层片、胃内漂浮片、生物黏附片、微囊、微球、缓释胶囊，透皮给药系统、缓释微丸、袋泡剂、渗透泵片等，这些制剂及制备技术不一定适用于中药复方控缓释制剂的制备。

要使多成分按相似的构成比定时受控释药，则必须要求该给药系统能对中药复方的整体药物释药行为进行控制，也就是说能控制中药(复方)芯片药物溶解后的溶液以总量构成比稳定的形式释药，因此贮库膜孔控体积式给药体系是比较符合要求的，如渗透泵型、微孔膜给药系统；

采用整体骨架式给药时，如药物与基质能同时由外至里一块溶蚀(解)，则药物也能体现中药复方多成分的同步总体受控释放，但基质多需水溶性高分子材料，不便实现缓控释目标；如采用整体不溶蚀骨架式给药系统，各成分从骨架材料中扩散溶出，因各成分的扩散系数不同，也难与原方汤剂要求的构成比相同，因此药物的整体受控性差。故此技术不是理想的中药复方多成分控缓释给药系统；

对于不溶蚀骨架式、膜控释给药系统也可采用多中心给药方式实现整体释药的目标，如微丸、微球、微囊、小片等制剂，由于多中心同时溶出，溶剂易进入制剂中心，能弥补单溶出质点中心成分溶出的不均，在整体宏观上能满足同时受控、相似度高的要求。