[发明专利]一种由肟直接制备硫代酰胺的方法

说明书

 

技术领域    

    本发明涉及硫代酰胺类化合物的合成方法，具体是指N-取代的二级硫代酰胺和N-未取代的一级硫代酰胺。

背景技术  

    硫代酰胺类化合物是一类重要的有机化合物，广泛用于医药领域，是治疗甲状腺毒症和甲状腺机能亢进的主要药物；硫代酰胺官能团作为电子等排体被用于替代肽中的酰胺官能团，形成硫肽类抗生素。同时，硫代酰胺类化合物也是多功能的有机合成子，被用于合成许多重要的杂环化合物。  

     目前，硫代酰胺类化合物的合成路径主要包括五种：

（1）       以酰胺为原料，采用硫化试剂，如五硫化二磷或Lawesson试剂，直接硫化羰基；

（2）       以酰胺为原料，先经活化试剂如三氟甲磺酸酐等活化，再添加硫化物如H₂S,(NH₄)₂S等实现；

（3）       以腈为原料，在催化剂作用下，与硫化物如H₂S等作用；

（4）       以酮或醛为原料，与胺在硫单质作用下，发生Willgerodt-Kindler反应实现；

（5）       以肟为原料，经肟活化，如形成芳磺酸肟酯，再在无机硫化物存在下发生Beckmann重排；或直接在某种试剂下一步（或一锅）实现Beckmann重排，得到硫代酰胺。

    前面四种途径，已经有很多成功的实例报道。而第（5）中，即以肟为原料，合成硫代酰胺类化合物的方法较少。

    Jalil Noei和Ahmad R. Khosropour报道了以TiCl₃OTf-[bmin]Br为催化剂，于80^oC使醛肟转化成腈后，再加入硫化铵，一锅转化醛肟生成N-未取代的硫代酰胺。该方法需要分步操作，且对酮肟不适用，特别是所适用的离子液体催化剂成本高，不适合工业化生产[Tetrahedron Letters,2008, 49 (49): 6969-6971.]。

    Uma Pathak等报道了PSCl₃促进酮肟Beckmann重排，制备N-取代硫代酰胺的方法。必须先将PSCl₃与等当量水混合，然后低温（0-5^oC）滴入三乙胺，再分批于低于60^oC加入酮肟反应。该法操作步骤多，工艺繁琐，较难控制，而且PSCl₃和三乙胺的摩尔用量较大，分别是酮肟的1.5倍和2倍以上[Chem Commun (Camb),2009,  (36): 5409-11.]。

    杜文婷和邓卫平等报道了酮肟在三乙胺为缚酸剂作用下，预先与对甲基苯磺酰氯或甲基磺酰氯在0^oC生成磺酸酯，反应液不经处理直接与硫脲（2倍用量）回流2h，得到硫代酰胺。该法虽可以一锅法操作，但是需要经历两步操作，副产物包括三乙胺盐酸盐、磺酸及尿素[Synlett,2011, 7: 979-981]。

    

发明内容    

    本发明的目的在于采用商业上廉价易得的五硫化二磷为转化试剂，实现酮肟或醛肟高效率地直接转化成相应的硫代酰胺。

本发明方法的实施工艺是：将肟溶于合适的有机溶剂中，加入一定量的五硫化二磷，在一定温度下搅拌，TLC监控反应终点，过滤分离，除去有机溶剂，即得硫代酰胺粗品。

通常反应收率很高、产物与副产之间的极性差别较大，完全可以采用一定极性的溶剂洗涤、结晶或快速柱层析等手段获得纯品，从而提高了本发明工艺的可操作性，有利于工业化生产。

 上述发明方法中，原料肟包括通式所示酮肟（I）和醛肟（II）

  。

    上述发明方法中，硫代酰胺是指N-取代硫代酰胺，如通式（III）和N-未取代硫代酰胺，如通式（IV）

    。

 

    上述发明方法中，通式（I）和（III）的R¹和R²相同或不同，包括各种取代芳基、稠芳烃基、烷基或环烷基。

    上述发明方法中，通式（II）和（IV）的R³，是指各种取代芳基、稠芳烃基、烷基或环烷基。

    上述发明方法中，各种取代基团是指烷基、芳基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、甲硫基。