[发明专利]一种雷贝拉唑钠晶体化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种雷贝拉唑钠晶体化合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

雷贝拉唑钠，其化学名称为：2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，分子式：C₁₈H₂₀N₃NaO₃S，分子量：381.43，结构式为：

雷贝拉唑钠为苯并咪唑类化合物，是第二代质子泵抑制剂，通过特异性地抑制胃壁细胞H⁺、K⁺-ATP酶系统而阻断胃酸分泌的最后步骤。该作用呈剂量依耐性，并可使基础胃酸分泌和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。本品对胆酸和组胺H₂受体无拈抗作用。

雷贝拉唑钠的成盐，专利文献报道均采用雷贝拉唑与氢氧化钠的水溶液反应，由于反应体系中含有水，并且还生成水，而雷贝拉唑钠在水中有很好的溶解度，因此，对后工序的脱水、结晶带来难度，也为雷贝拉唑钠的提纯增加了很大的难度。

目前，雷贝拉唑钠的提纯主要有以下几种方法：直接减压脱水成浆状，然后加醚类(包括石油醚、乙醚、异丙醚等)析出结晶得以提纯。此方法不易除去杂质，对雷贝拉唑质量要求高，并且去水不完全，结晶细不易过滤。

多次在有机相(如二氯甲烷)与水溶液之间利用pH值不同时的溶解性差异进行萃取，然后减压蒸去有机溶剂，在丙酮中重结晶提纯。此方法可很好地去除砜类杂质，但操作繁琐，且溶剂毒性较大，不易去除完全。

通过多次加乙醇、减压浓缩带出水后，加醚类(包括石油醚、乙醚、异丙醚等)、丙酮或乙酸乙酯析出雷贝拉唑钠。此方法反应时间长易氧化，同时丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂毒性较大，且不易去除完全。

通过多次加乙酸乙酯或二氯甲烷、加压浓缩带出水后，加乙酸乙酯或二氯甲烷至刚溶解，滴加到异丙醚中析出雷贝拉唑钠。此方法反应时间长雷贝拉唑钠易被氧化，同时雷贝拉唑钠不易过滤。

为克服上述技术雷贝拉唑钠提纯上合成工艺的不足，以及生产的雷贝拉唑钠纯度较差，容易导致雷贝拉唑钠的制剂稳定性大幅下降的不利因素，CN101704811A公开了一种高纯度的雷贝拉唑钠化合物，其方法包括：将雷贝拉唑和氢氧化钠反应合成的雷贝拉唑钠粗品溶于水，用固体酸式盐调节pH值为弱酸性至中性，收集析出的固体；将上述所得固体用有机溶剂溶解后，经大孔吸附树脂用洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；将所得洗脱液调节pH值为碱性，收集析出的固体，得到雷贝拉唑钠纯品。

“雷贝拉唑钠的成盐、结晶”【刘胜高，李俊.雷贝拉唑钠的成盐、结晶.齐鲁药事，2008，27(10)：685-687】提供了一种新的雷贝拉唑钠的成盐、结晶方法，具体为：雷贝拉唑与醇盐在醇中成盐；成盐后的溶液经浓缩后，加入足量的抗溶剂结晶。

“质子泵抑制剂雷贝拉唑钠的合成”【鲁亚洲等.质子泵抑制剂雷贝拉唑钠的合成.化工时刊，2011，25(8)：46-48】涉及一种二氯甲烷/异丙醚重结晶制得的白色化合物，其熔点为139～141℃。

CN102260244A公开了一种稳定的雷贝拉唑钠化合物及其制备方法，本发明得到的雷贝拉唑钠化合物晶体的熔点为242～242.5℃，是一种新的晶型。该晶体水分极少，具有的优点：化学纯度99.9％，最大杂质小于1％，化学纯度高达99.96％ee；稳定性好。本发明所述化合物生产成本低，质量稳定，适合工业化生产。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。

本发明人在对雷贝拉唑钠进行了大量的研究后，得到了一种新的晶型，该晶型同样具有较好的稳定性，并且通过应用平板掺入法研究雷贝拉唑钠对幽门螺杆菌的体外抑菌作用，惊喜地发现雷贝拉唑钠在体外对幽门杆菌具有明显的抑菌作用。

发明内容