[发明专利]一种辛伐他汀渗透泵制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及辛伐他汀缓控释制剂，特别涉及一种辛伐他汀口服渗透泵制剂。

背景技术

辛伐他汀（simvastatin）是他汀类（statin）降血脂药物，为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。临床用于治疗高胆固醇血症，冠心病。

辛伐他汀是全球畅销降胆固醇药，以单独成份的通用名药及商品名药Zocor（默沙东，Merck）销售，也有与依折麦布的复方制剂Torin以及与烟酸的复方制剂Simcor。2004年，10mg辛伐他汀在英国作为OTC药可在药店采购，目前，辛伐他汀是国内外应用最广的他汀类降血脂药物。

丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典五国于1987年联合发起了一项针对4444例冠心病患者的多中心随机双盲的前瞻性研究（Scandinavia Simvastatin Survival Study，简称4S研究），旨在验证辛伐他汀在降低TC的同时能否改善冠心病患者的生存率。结果表明，辛伐他汀能够使TC水平降低25%，LDL降低35%，TG降低10%，并使HDL升高8%，死亡率降低42%，冠心病急性事件的发病率降低34%，各种原因导致的总死亡率（含脑血管病）降低30%。首次证明了强化降脂治疗除可减少冠脉事件外，还可减少冠心病和非心血管病的死亡率，提高冠心病患者的生存率，延长患者生命。

2004年，HPS（心脏保护研究）对20536例40~80岁患有冠心病及其他动脉粥样硬化疾病或糖尿病的高危患者观察了辛伐他汀40mg·d-1对预后的影响。结果表明，辛伐他汀能显著减少所有原因的死亡率13%，同时冠心病死亡和非致死性心肌梗死减少25%。值得注意的是，该研究在随访过程中发现，在安慰剂组中有高达17%的患者接受了他汀类药物的治疗。显然，如果安慰剂组使用他汀药物的比例更低的话，辛伐他汀的临床保护作用将会更显著。

2003年的一份系统回顾的数据显示，10mg辛伐他汀可降低LDL-C（27%）和中度危险人群患冠心病的风险，但普伐他汀40mg，阿托伐他汀10mg，洛伐他汀20～40mg在一级预防研究中未显示出改善总体死亡率的优势。基于以上数据，2004年5月12日，英国卫生部批准辛伐他汀10mg片剂（舒降之）为非处方药（OTC），用于冠心病中度危险（在10年内出现心血管事件的危险性为10％-20％）的患者。辛伐他汀成为唯一一个被批准为非处方药的他汀类调脂药。

根据默克公司舒降之（辛伐他汀片）药代动力学结果，服用辛伐他汀片4小时后血药浓度达到峰值，之后很快下降，12小时后消除到仅剩10%。这就意味着，每天（24小时）服用一片辛伐他汀普通片剂，在大部分时间内是低于治疗浓度的。同时，普通片剂具有明显的血药浓度峰值Cmax，该值的大小与肌病风险正相关，该值越大则肌病风险越大。

目前制剂领域技术人员试图通过使用制剂的控制释放技术，提供药物的平稳释放，避免过高的峰浓度值而降低肌病风险，同时延长有效治疗浓度区间而提高疗效。

中国专利CN1951385A公开了一种辛伐他汀缓释微丸，但其缓释效果有待于进一步改善。CN101352425B公开了阿昔莫司和辛伐他汀的复方渗透泵制剂，片芯为双层片芯结构或单层片芯结构，其中单层片芯渗透泵片的片芯主要由乳糖、果糖、聚维酮K30组成。US5882682A也公开了辛伐他汀渗透泵片，其中片芯是由微晶纤维素、聚丙烯酸钠、聚维酮或卡泊姆、柠檬酸钠、乳糖、聚维酮组成。CN102028668A公开了一种不对称片型的渗透泵片，其采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象。然而，以上制剂仍存在释药未达到理想的零级释药状态，生物利用度也未达到良好的状态，制备成本也相应偏高。因此，现有技术仍需要一种可达到理想零级释药、生物利用度高、制剂稳定性好，释药完全、工艺简单，成本低的辛伐他汀缓控释制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种口服辛伐他汀缓控释制剂，其是一种渗透泵片剂，包括片芯和控释膜衣层，其中片芯含有辛伐他汀、填充剂、促渗剂、粘合剂、释放调节剂和润滑剂。本发明的渗透泵片剂是一种单层片芯渗透泵片，每日一次给药即可达到治疗效果。本发明的渗透泵片剂在体内缓慢、稳定地释放活性药物，释药完全，疗效可持续24小时以上，与辛伐他汀普通片相比，半衰期长，峰浓度低，生物利用度高，药物稳定性也大大加强。