[发明专利]卡巴拉汀中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及卡巴拉汀中间体的制备方法。

背景技术

卡巴拉汀，是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，可抑制中枢乙酰胆碱酶的活性，其结构中的氨基甲酸部分能与乙酰胆碱酶的活性部位结合，从而抑制此酶的活性，并增加中枢胆碱能神经的活性。能改善阿尔茨海默病的神经精神缺损，使症状改善。商品名Exelon，由美国诺华制药公司生产。其化学名为(S)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-(1-二甲氨基乙基)苯酯。

卡巴拉汀和其他苯基氨基甲酸酯首先在欧洲专利EP193926中进行了描述，所述申请描述了通过3-(1-二甲氨基乙基)羟苯基与异氰酸酯或氨基甲酰基卤化物的酰胺化反应获得卡巴拉汀，然而，该专利没有提及将所获得的外消旋混合物转化成其光学活性对映体的任何可能性。

美国专利US5602176描述了由外消旋混合物制备卡巴拉汀(S)对映体的方法，该方法由以下步骤构成：用(+)-D-酒石酸制备非对映异构体盐并借助于结晶将它们分离。用氢氧化钠溶液将卡巴拉汀(S)对映体与所获得的盐分离。

国际专利申请WO03/101917描述了借助于以下方式获得卡巴拉汀和其他苯基氨基甲酸酯：使3-(1-二甲氨基乙基)苯酚与N-乙基-N-甲基-4-硝基苯基氨基甲酸酯反应，随后用(+)-对甲苯酰酒石酸一水合物拆分该外消旋混合物而获(S)对映体。

如US5602176和WO03/101917所述，在最后一个合成步骤中拆分外消旋混合物涉及的主要技术缺陷为：制备的外消旋产物即(R)对映体的50％在该步骤中损失。事实上，光学拆分需要附加的重结晶步骤，这导致总合成产率，以及工艺的成本效益较低。

国际专利申请WO2010072798在上述文献基础上，提供了一种合成卡巴拉汀手性中间体的方法，该方法以间羟基苯乙酮为原料在手性催化剂作用下进行转移氢化反应，该文献中以甲酸为氢源，解决了上述文献中存在的技术缺陷，WO2010072798提供的不对称还原方法，得到的产物(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的ee值为93％，粗品收率为90％，然而上述催化剂用量为底物摩尔用量的0.1％，氢源为甲酸原子经济性低，不利于环境保护；WO2010072798公布了一种由(R)-3-(1-羟乙基)苯酚合成卡巴拉汀的另一关键中间体(S)-3-(1-二甲胺-乙基)苯酚的方法，需要进行三步反应，可以用化学反应式表示如下：

其三步报道的总收率为79％，得到的产物(R)-3-(1-二甲胺-乙基)苯酚需要重结晶进行纯化，在第一步的酯化反应中其所优选的酯化试剂为甲基磺酸酐，缚酸碱为N，N-二异丙基乙胺，还需要加入催化剂4-二甲氨基吡啶，反应操作繁琐。所以卡巴拉汀手性中间体(R)-3-(1-羟乙基)苯酚与(S)-3-(1-二甲胺-乙基)苯酚的合成方法还有待进一步的改进。

发明内容

为了解决上述现有技术中，反应过程中需要用到拆分剂，并且需要多次重结晶，浪费原料，产物损失严重，生产成本高，催化剂用量大，氢源不利于环境保护，产品收率低等技术问题，本发明提供了一种新的用于制备光学纯卡巴拉汀中间体(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的方法，具体方案如下：

一种(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的制备方法，包括如下步骤：间羟基苯乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到(R)-3-(1-羟乙基)苯酚；

其中所述的手性催化剂为具有下列结构的化合物：

其中DTB为：

X为H、C₁～C₈烷基，C₁～C₈烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。

所述X优选为C₁～C₄烷基。

所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉；

所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。

所述氢气压力为0.2～10MPa；

所述间羟基苯乙酮与手性催化剂的摩尔用量比优选为1。(0.0001～0.000001)；