[发明专利]制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种埃索美拉唑盐的合成和精制的方法。

背景技术

奥美拉唑（Omeprazole）是瑞典阿斯利康公司开发的首个能够有效地抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂(H^＋/K^＋-ATP酶)，1988年首先在瑞典上市，1989年进入美国市场，商品名是Losec MUPS，其适应症是胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏综合征(zollinger-ellsion)综合征。专利EP0005129首先披露了奥美拉唑得化学结构和制备方法，专利EP0124495披露了其金属盐。P·L·林德堡等人在US5877192中披露，奥美拉唑有右旋（R-）和左旋（S-）两种异构体，其中S-异构体的药效明显优于R-奥美拉唑。

S-奥美拉唑也称埃索美拉唑（Esomeprazole，Cas No.: 119141-88-7），具有下式所示的化学结构：

。

研究结果表明，埃索美拉唑与奥美拉唑消旋体比较，口服后生物利用度更高，半衰期更长，能更加有效地降低酸性，显著提高糜烂性食管炎的治愈率，更迅速有效地缓解烧心等症状。鉴于埃索美拉唑的优越性，人们对埃索美拉唑的合成和精制做了大量的研究工作。

现有技术已经披露的制备埃索美拉唑的方法有以下几种。

（一）、生物合成法，即利用酶的专一性或特异性来制备光学纯的埃索美拉唑。HOLT ROBERT等人在WO9617076、WO9617077中公开了利用微生物选择性氧化前手性硫醚和选择性还原消旋砜类化合物的方法制备埃索美拉唑，但是由于微生物的稳定性差，产物提纯困难，而且收率较低，因此并不适用于工业化生产。

（二）、色谱拆分法,即利用色谱法来分拆奥美拉唑以得到埃索美拉唑,但是这种方法因成本高、收率低，而多见于实验室的小量制备，未见应用于大规模工业化生产的报道。

（三）、包结拆分法，即通过包结或者包合的方法形成主客体包结或者包合物，然后再通过各种途径使主客体分开。包结拆分是由日本化学家Toda教授发明的，其原理是利用非共价键体系，如氢键和分子间的次级作用，使外消旋体的一个对映异构体与手形拆分剂发生包结，形成稳定的超分子配合物，再通过结晶的方法将两个对映体分开。由于主体（Host）和客体(Guest)分子不发生化学反应，只存在分子间作用力，所以很容易通过柱层析、溶剂交换和逐级蒸馏等与客体分离，然后再循环利用。WO04/002982公开了奥美拉唑钠盐在D-酒石酸二乙酯、钛络合物、L-扁桃体酸和碱的存在下,得到了L-扁桃体酸-埃索美拉唑钛络合物，在经过简单的碱溶液处理就可以得到光学纯奥美拉唑的单一对映体；EP1401442公开了利用β-环糊精包合埃索美拉唑的方法。由于包结拆分法理论上的收率也只有50%，实际生产中的收率将更低，并且包结分离的成本较高，因此不适于工业化生产。

（四）、不对称氧化的方法，即使用催化剂或者手形配体来制备埃索美拉唑。如DE4035455（WO9208716）首次公开了一种将[(吡啶基-甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入一手性基团，将消旋体奥美拉唑经立体选择性氮代衍生化，使外消旋体产生立体差异，再通过其它分离纯化方法将引入的手性基团解离，水解后得到单一对映体的亚砜类手性质子泵抑制剂。E·M·拉森等人在WO9602535公开了一种改进的sharpless不对称氧化法制备埃索美拉唑的方法，但是这种制备方法中需要反复地调节pH值，增加操作的难度；并且反应温度较高（80℃以上），导致产物中杂质含量较高；同时这种方法所得产物的e.e.值可以达到87%，但收率却只有40%：这些缺陷导致该方法也不适用于工业化生产。 

 因此，开发一种操作简单、收率高、光学纯度高的适合工业化生产的埃索美拉唑盐的合成和精制的方法，是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单、收率高、光学纯度高的适合工业化生产的埃索美拉唑盐的合成和精制的方法。

该方法提供一种埃索美拉唑盐的制备方法，包括用式所示的2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑作为反应起始物料，具体步骤为：

（1）    向2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑中加入其2～5倍体积量的有机溶剂，搅拌得混悬液；然后将无机碱的水溶液和有机溶剂的混合液滴加到混悬液中，反应；