[发明专利]施用脑啡肽酶抑制剂的形式

说明书

本发明涉及脑啡肽酶(enkephalinase)抑制剂(例如消旋卡多曲(racecadotril)或右卡多曲(dexecadotril))的新制剂、其制备方法、及其在治疗腹泻中的用途。

消旋卡多曲和右卡多曲是具有独特肠抗分泌活性的强效脑啡肽酶抑制剂。消旋卡多曲展现出令人感兴趣的抗腹泻活性，包括在婴儿和儿童中的抗腹泻活性。该化合物不溶于水，并且对于这些年轻的患者而言，所述化合物必须以混悬剂的形式施用，而后者如WO01/97801所述由粒状粉末即时制备；这构成了商业儿科制剂，自从被开发出以后，其已被数百万患者所使用。

然而，该商业儿科制剂展现出了一些缺点。首先，当从粉末开始时，不可能容易地遵守最佳要求的与儿童或婴儿之年龄或体重严格成比例的剂量学(posology)。使用粉末来制备混悬剂需要多个单位剂量(unity dosage)，其在商业上存在于含有不同重量消旋卡多曲的小袋(sachet)中并且必须以可变数量用于制备适合年轻患者年龄/体重之强度的混悬剂。

这在由家长制备的模式中、在处方医生对剂量的记忆中引入了困难，并且这导致了错误的风险。另外，此类多重制剂(multiple formulation)的价格内在地高于例如糖浆剂(常用于儿科的形式)的价格。此外，由将粉末重悬于水中而制得的混悬剂可需要剧烈混合和快速施用，以确保施用全部的活性成分；否则，消旋卡多曲的颗粒可能沉降，使得未向患者施用全部的剂量。最后，可能没有遵守当前商业儿科制剂的根据患者年龄/体重的严格剂量学。因此，需要提供脑啡肽酶抑制剂(例如消旋卡多曲或右卡多曲)的水性混悬剂(aqueous suspension)。

然而，鉴于其苦味和在水性介质中的降解谱(degredation profile)，到目前为止对提供消旋卡多曲的水性混悬剂具有偏见。特别是，制备消旋卡多曲的稳定混悬剂的一个困难是该化合物水解的风险，所述化合物具有酯基并且可容易地被水解成容易氧化且活性较低的化合物。

镇吐剂(例如5-HT₃受体拮抗剂以及特别是昂丹司琼和格拉司琼)已 经与脑啡肽酶抑制剂一起用于治疗急性胃肠炎，如PCT/IB2005/000351中公开的。实际上，对于成年人而言以包衣片剂、肠胃外形式或栓剂的形式以及对于婴儿和儿童而言以肠胃外形式或糖浆剂剂的形式来施用昂丹司琼。因此，期望提供单一制剂以同时施用脑啡肽酶抑制剂和5-HT3受体拮抗剂二者。然而，通常难以获得两种活性成分以非常不同的浓度混合的均匀粉末。

现在本发明人出乎意料地发现，脑啡肽酶抑制剂(例如消旋卡多曲或右卡多曲)的水性混悬剂出乎意料地可满足上述要求。

本发明的制剂包含脑啡肽酶抑制剂的稳定水性混悬剂，其可根据婴儿或儿童的年龄或重量以不同的体积方便地施用。另外，尽管在两种活性成分的浓度上有大的差别，但是可容易地获得均匀的制剂，昂丹司琼溶于混悬剂的水相中。特别是可通过小心地调节混悬剂的pH来制得本发明的稳定水性混悬剂。本发明的水性混悬剂出乎意料地显示出稳定性，与由粉末制成的已知混悬剂相比提高的口服生物利用度，并且在啮齿动物中没有毒性。

根据第一目的，本发明因此涉及适于口服施用的脑啡肽酶抑制剂的水性混悬剂，其中所述混悬剂具有3.5至5的pH。

所述脑啡肽酶抑制剂可以是消旋卡多曲或右卡多曲。

所述pH优选为4至4.5，更优选4至4.2，更特别为约4。

可通过存在能够使所述水性混悬剂的pH调节至期望pH范围内的合适的缓冲剂来实现所述pH，所述缓冲剂尤其为柠檬酸钠、乳酸(包括稀乳酸(例如5％乳酸))和/或其混合物。

所述缓冲剂通常以足够的浓度存在，从而实现期望的pH。

所述混悬剂通常包含至少一种增稠剂和/或助悬剂，优选至少一种增稠剂。

所述增稠剂可选自纤维素及其衍生物，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素共混物；合成聚合物，例如交联聚丙烯酸类(crosslinked polyacrylate)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆(poloxamer)和卡波姆(carbomer)。