[发明专利]用于制备芬戈莫德的中间化合物和方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇（芬戈莫德）及其药用盐的方法，以及在此类方法中形成的中间体。

背景技术

芬戈莫德，又名2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-l,3-丙二醇，市售的是它的盐酸盐，并且是一种鞘氨醇-1-磷酸盐受体（S1P-R）调节剂，其通过进入次级淋巴组织的循环淋巴细胞的隔离（sequestration）致使淋巴细胞减少以充当免疫调节剂，从而防止淋巴细胞转移到移植的或其它感染的组织中。芬戈莫德（FTY720）是用于复发好转型多发性硬化症（复发缓解型多发性硬化症，Relapsing Remitting Multiple Sclerosis，RRMS）的创新性的口服治疗剂（treatment）。患有MS的患者显示由中枢神经系统（CNS）髓鞘脱失而引起的一系列症状，包括大脑、脊髓和视神经。认为对神经细胞周围的保护性髓鞘的破坏是由于炎性T细胞的影响。

待开发的第一种口服S1P-R调节剂芬戈莫德可减少在循环和CNS中炎性T细胞的数量，这样一来可减少它们损害神经细胞的可能性。因此，除了其对MS的消炎效果之外，该新型疗法可以具有减少神经退行性变以及促使CNS内源性修复的潜能。目前，市场上没有针对MS的治疗剂可以产生髓鞘再生。

JP 11310556、US 5,604,229、US 5,952,316、US 2001/008945、US2009/082471、WO 00/27798、WO 00/53569、WO 2005/041899、WO2009/061374、DE 10355169、和CN1528738公开了2-氨基-1,3-丙二醇衍生物，它们的药理学活性和用于制备2-氨基-1,3-丙二醇衍生物的方法。下列是典型制备方案（方案1A）：

然而，在方案1中描述的方法有一些缺点，即，它们包含许多复杂的步骤，并且它们产生作为油性物质或多种同分异构的混合物的中间体。因此，必须通过诸如色谱法的常规方法分离和纯化中间产物，这导致复杂的操作和有机溶剂的大量使用。

CN 1765872公开了一种根据方案1B用于制备芬戈莫德的方法：

然而，根据可获得的文献，许多处理阶段在实施方面是不明确的，主要是通过在DMF中使3-溴-1-对-辛基苯基丙-1-酮和亚硝酸钠反应以制备作为该方法的关键合成体（synthon）的3-硝基-1-对-辛基苯基丙-1-酮的步骤。根据CN1765872，在室温下进行的反应的3-硝基-1-对-辛基苯基丙-1-酮的产率为72%。

烷基卤化物和金属亚硝酸盐的反应是制备硝基烷烃的重要方法。作为金属亚硝酸盐，已频繁使用了亚硝酸银（Victor-Meyer反应）、亚硝酸钾或亚硝酸钠（Kornblum反应）。报道了产物为硝基烷烃和亚硝酸烷基酯的混合物，然后通过蒸馏或色谱法将它们分离。

利用在DMF或DMSO中的亚硝酸钠处理之后，伯烷基碘化物和溴化物、仲烷基碘化物和溴化物以及磺酸酯仅产生非常低产率的相应硝基化合物，这主要由于亚硝酸盐阴离子的两可（ambident）特性。事实上，迄今为止，文献中从未出现由相应的烷基卤化物制备硝基烷烃的有效放大（scalable）的高产率方法。例如，只有通过当其中亚硝酸盐/酯形成量极小并且没有显著影响1,2-二甲氧基-4-(3-硝基丙基)苯亚硝化成其相应的硝肟酸（nitrolic acid）时停止反应，在室温下4-(3-溴丙基)-1,2-二甲氧基苯与在DMF中亚硝酸钠的反应（利用CN1765872教导的同样的反应条件）产生期望的54%产率的硝基烷烃。虽然可以回收大量的起始物料，发现所得到的混合物的色谱分离仍有不可避免的必要性。其它与CN1765872的教导有关的实际问题是：作为油状物的3-硝基-1-(对-辛基苯基)丙-1-醇的形成在生产阶段难以操作、甲酰化（56%）和氢化（66%）步骤为中等产率、以及低的总产率（约20%）。

因此，存在开发用于获得芬戈莫德的方法的需要，该方法具有成本效益，基于可用的试剂，容易放大并且在工业上可行。本文公开了这样的方法。

发明内容

本发明提供了用于制备芬戈莫德的一些方法，以及在所述方法中形成的某些新型中间体。

在一个实施方式中，本发明提供了用于制备芬戈莫德或其药用盐的方法，本文称为“方法1”，并在下文的方案2中示出。该方法包括以下步骤：

a）使辛基苯与式A的3-硝基丙酸衍生物反应：