[发明专利]用于制备芬戈莫德的中间化合物和方法

权利要求书

1.一种用于制备式（1）的芬戈莫德或其药用盐的方法，包括以下步骤：

a）使辛基苯与式A的3-硝基丙酸衍生物反应：

以获得式（12）的3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮：

其中X是卤素，优选Cl，或者酸酐；

b）利用还原剂还原3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮（12）以获得3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇；

c）保护3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇的羟基以获得化合物（13A）：

其中P是羟基保护基；

d）在催化剂存在下，利用甲醛或其等价物使化合物（13A）双羟甲基化，并除去羟基保护基以获得化合物（14）：

e）将化合物（14）还原为芬戈莫德（1）；以及

f）可选地，将芬戈莫德（1）转化成其药用盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤（a）是在傅-克催化剂、有机酸的金属盐、或质子酸存在下进行的。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述傅-克催化剂选自AlCl₃、FeCl₃、SnCl₄、TiCl₄、ZnCl₂、和BF₃；所述有机酸的金属盐是金属三氟甲烷磺酸盐，优选三氟甲烷磺酸铪或三氟甲烷磺酸铈；并且所述质子酸选自HF、H₂SO₄、CF₃SO₃H和离子交换树脂，优选全氟磺酸或沸石。

4.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（b）中所述还原剂是NaBH₄。

5.根据权利要求1所述的方法，其中在化合物（13A）中所述羟基保护基P是乙酰基（COCH₃）。

6.根据权利要求5所述的方法，其中在步骤（c）中3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇的所述保护是在碱存在下通过利用乙酸酐或乙酰氯酰化进行的。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-酮（12）还原为3-硝基-1-(4-辛基苯基)丙-1-醇和其转化为化合物（13A）是在一步中进行的，无需分离中间体。

8.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（d）中化合物（13A）的所述双羟甲基化是在碱存在下利用甲醛或多聚甲醛进行的。

9.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（d）中化合物（13A）的所述双羟甲基化和脱保护为化合物（14）是在一步中进行的，无需分离中间体。

10.根据权利要求1所述的方法，其中还原步骤（e）包括在催化剂存在下将化合物（14）氢化为芬戈莫德（1）。

11.根据权利要求10所述的方法，其中在步骤（e）中所述催化剂是Pd/C。

12.一种用于制备式（1）的芬戈莫德或其药用盐的方法，包括以下步骤：

a）使3-硝基丙基苯和式B的辛酸衍生物反应：

以生成式（17）的1-(4-(3-硝基丙基)苯基)壬-1-酮：

其中X是卤素，优选Cl，或者酸酐；

b）在催化剂存在下利用甲醛或其等价物使化合物（17）双羟甲基化以生成式（18）的化合物：

c）将化合物（18）还原为芬戈莫德（1）；以及

d）可选地，将芬戈莫德（1）转化为其药用盐。

13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤（a）是在傅-克催化剂、有机酸的金属盐、或质子酸存在下进行的。