[发明专利]包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物

说明书

发明领域

本发明涉及包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物及其在医药中的用途。

背景技术

人GLP-1及其类似物具有低口服生物利用度。在口服给药后人GLP-1及其类似物的暴露(exposure)和生物利用度都非常低。如果以特定量与某些吸收增强剂一起配制，人GLP-1及其类似物在口服给药后只能在血浆中检测到。Steinert et al. (Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92: 810–817)公开了口服给药的片剂，其包含GLP-1(7-36)酰胺和150 mg N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠(SNAC)。WO 2010/020978公开了一种口服药物组合物，其包含蛋白质和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐(SNAC)。

仍然需要一种优化的用于口服给药GLP-1激动剂例如包含取代基的GLP-1激动剂的药物组合物。

发明概述

在一些实施方案中,本发明涉及用于口服给药的固体组合物，其包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐，其中a) 所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为至少0.6 mmol 或至少0.8 mmol;并且b) 所述GLP-1激动剂是GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、毒蜥外泌肽(exendin)-4或它们的类似物，并且其中所述GLP-1激动剂任选包含一个取代基。在一些实施方案中，本发明涉及本文定义的组合物在医药中的用途。

发明详述

本发明涉及GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物。令人惊奇地，本发明人已经发现，包含一定量的N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐例如SNAC的固体组合物，对于口服给药GLP-1激动剂是最佳的。因此，所述组合物提供改善暴露和/或生物利用度的GLP-1激动剂。

通常，本文所用的术语“生物利用度”是指活性药物成分(API),例如本文定义的GLP-1激动剂,在未经改变地到达体循环时占给药剂量的分数。根据定义，当静脉给药API时，其生物利用度为100％。然而，当其以其它途径（例如口服）给药时，其生物利用度会降低（由于不完全吸收和首过代谢）。当计算用于非静脉内给药途径的剂量时，了解生物利用度是重要的。

根据与静脉给药后API的暴露相比,口服给药后API在体循环中的相对暴露（估测为血浆浓度-时间曲线下面积，或AUC）来计算绝对口服生物利用度。

GLP-1激动剂

本文所用的术语“GLP-1激动剂”是指可以完全或部分激活人GLP-1受体的化合物。在一些实施方案中，“GLP-1激动剂”例如以亲和常数(K_D)与GLP-1受体结合或根据本领域已知方法(参见例如WO 98/08871)测定以低于1μM,例如低于100nM的效价(EC₅₀)激活受体,并具有促胰岛素活性,其中促胰岛素活性可通过本领域普通技术人员已知的体内或体外分析法测定。例如，可将GLP-1激动剂给予血糖升高的动物(例如使用静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)获得，本领域技术人员将能够确定合适的葡萄糖剂量和合适的血液取样方案，例如取决于用于IVGTT的动物物种)，并测定随时间而变化的血浆胰岛素浓度。