[发明专利]用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物

说明书

本发明主张美国临时申请序号第61/423,261号，其申请为2010年12月15日，其公开内容在此整体地结合而作为参考。

技术领域

本发明一般涉及选择性因子Xa抑制剂的口服给药的药物化合物，该抑制剂例如为寡聚醣类，像是如磺达肝癸钠。

背景技术

今天，抗凝血剂，被广泛用于预防和治疗各种血栓栓塞事件。目前，可用的抗凝血剂治疗包括普通肝素（UFH），低分子量肝素（LMWH），和维生素K拮抗剂维生素K拮抗剂（如华法林）。最近，合成的五糖（例如，磺达肝癸钠（商品名Arixtra））也被开发作为有效的抗凝血剂。磺达肝癸钠相对于低分子量肝素或普通肝素的优点在于可大幅减少肝素诱导的血小板减少症的风险，其原因在于磺达肝癸钠通过结合抗凝血酶而抑制Xa因子且不会抑制凝血酶或持有肝素的其它活动。

虽然抗凝血剂在治疗上为有效的并且减少血栓栓塞性疾病的风险，但是它们关联于显著的缺点，这些缺点限制了它们的使用以及在临床上的可接受性。传统的抗凝剂为肠胃外给药，并需要频繁的监测和后续调整剂量。例如，普通肝素，低分子肝素，磺达肝癸钠为肠胃外给药，这对于长期使用为不便和昂贵的，特别是对于医院外的处置，其需要看访或来自医疗保健专业人员。维生素K拮抗剂可用于口服给药。然而，他们通常有一个狭窄的治疗窗口以及不可预知的药理，其需要密切监测和调整剂量，以确保抗凝作用被维持在该治疗范围内。

开发口服抗凝血剂的不同的方法已经被提出。一种方法是开发小分子直接Xa因子抑制剂。与较传统的抗凝血剂（普通肝素，低分子肝素，维生素K拮抗剂）（其以凝血级联反应的为目标的多种酶为目标），新的药物为抑制单一酶。直接因子Xa抑制剂─利伐沙班─为最近被批准用于口服。其它口服因子Xa抑制剂在临床发展上包括有阿哌沙班（施贵宝），813893（葛兰素史克公司）。

尽管直接因子Xa抑制剂在最近为有发展前景，但是仍有需要继续开发新适合于口服给药的选择性因子Xa抑制剂，其不但能提供方便的口服剂量，且提供活性成分之可重复的与可预测的生物利用度。

发明内容

本发明提供用于口服给药的药物组成物(composition)，其包括治疗有效量的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐和它们的剂，其中，所述的促进剂(enhancer)是中链的脂肪酸或中链的脂肪酸的盐，酯，醚或衍生物，并具有为4至20个碳原子的碳链长度。在一些实施例中，该选择性因子Xa抑制剂是磺达肝癸钠或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个方面，提供了一个治疗或预防一医疗状况的方法，其特征在于，包括对于需要治疗或预防的受试者给予一选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐并结合一促进剂，其中所述促进剂为中链脂肪酸或它的盐，酯，醚，或衍生物，且其具有4至20个碳原子的中链脂肪酸的碳链长度。

本发明的另一个方面，提供了一种药物组成物的固体口服剂型的的制造方法，包括以下步骤：a）将选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐予以与促进剂混合，并选择地加入额外的赋形剂，而形成一共混物，其中，所述增强剂为中链脂肪酸或它的盐，酯，醚，或衍生物，具有4至20个碳原子的碳链长;以及b）藉由以下子步骤而自该共混物形成一固体口服制剂，该子步骤包含i）直接压缩该共混物而形成该固体口服剂型，或ii）将该共混物予以造粒而形成粒化的共混物，以结合至固体口服剂型，或iii）喷雾干燥g该共混物，以形成多颗粒以结合至该固体口服剂型。

本发明的另一个方面，为提供一种稳定明晰的药物传递组成物的形式用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药物传递组成物，包括（a）从约1至约80重量百分比的药学上可接受的油状物;（b）从约3至约98重量百分比（例如，从约3至约96.5重量百分比的表面活性剂，（c）约2至约60重量百分之聚乙二醇;及（d）从约0.5至约15重量百分比的水，其中聚乙二醇与水的比例至少为2：1。