[发明专利]用于递送治疗剂的可生物侵蚀的硅基装置

说明书

相关申请案

本申请要求于2010年11月1日提交的美国临时申请No.61/408,934以及于2011年3月31日提交的美国临时申请No.61/470,299的权益。所参考的申请的整个教导内容明确地以引用方式并入本文中。

发明背景

制药工业内非常关注开发在一段时间内提供治疗剂受控释放的剂型。以此方式释放活性物质可有助于改善生物利用率并确保药剂的适当浓度维持一段时间而无需重复给药。这继而还有助于使患者不依从性的影响减至最小，而患者不依从性经常是其他施用形式伴随的问题。

患者可能不情愿依从其治疗方案，因为依从可能导致疼痛和创伤。例如，现有治疗剂在临床上可非常成功地治疗眼科疾患，诸如老年性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、脉络膜新生血管化以及可导致失明或接近失明的其他疾患。罹患人群通常为年长患者群体，他们必须调整其日常生活活动来应对这些疾病的早期。然而，随着疾病进展，会出现永久性眼损伤并且许多临床上有效的治疗仅具有预防性而非复原性。因此，为防止失明，始终如一地依从治疗方案几乎是必需的。

遗憾的是，治疗方案通常需要患者保持不动，而医生则用皮下注射针刺入患者眼睛以将治疗剂递送进眼睛，通常为眼睛的玻璃体。这会导致创伤和疼痛，因此患者可能不情愿接受可能每周都需要进行的注射。提供每次注射的长期益处并因此减少患者所遭受的疼痛和创伤的能力取决于治疗剂以及载有并释放治疗剂的植入物的所需药代动力学。

一些已知的植入物具有的活性成分通过在基质相合成期间的截留而结合到聚合物和溶胶-凝胶系统中。可生物降解的聚合物的微囊化技术包括诸如以下的方法：薄膜铸塑、模塑、喷雾干燥、挤出、熔体分散、界面沉积、相分离(通过乳化和溶剂蒸发)、空气悬浮包衣、锅包衣以及原位聚合。熔体分散技术例如在美国专利No.5,807,574以及美国专利No.5,665,428中有所描述。

在可供选择的方法中，活性成分在多孔基质形成结束后装载。此类载体系统一般具有微米级而非纳米级孔，以允许药剂进入孔中。美国专利No.6,238,705(例如)描述了通过简单浸泡在活性成分的溶液中而装载大孔聚合物组合物，而美国专利No.5,665,114和6,521,284公开了使用压力装载由聚四氟乙烯(PTFE)制成的植入式假体的孔。虽然此方法可有效用于小有机分子，但诸如蛋白质的较大分子则倾向于聚集在大孔中并且在体内不能以受控方式有效释放。

在较小的孔内，已证明由于窄孔的阻塞而难以结合高浓度的治疗剂。材料向孔口的沉积倾向于防止高比例的材料占据孔系统。实现高活性成分装载量这一难题限制了许多目前已知的递送系统的有效性。

通过植入物递送治疗剂时的另一项关注是药物释放后植入物的生物相容性。可生物侵蚀或可再吸收的植入物材料是释放药物后需要移除的植入物的有吸引力的替代物。人们已经开始探索用于承载治疗剂的可生物侵蚀的植入物的设计与制备。PCT公开No.WO2009/009563描述了包含多孔硅材料的药物递送系统。

因此，仍不断需要开发用于受控释放治疗剂的改进剂型，其具有生物相容性并且能够以持续的方式递送大分子。

发明概要

本发明公开了用于以受控方式递送治疗剂（尤其是诸如蛋白质、抗体、碳水化合物、聚合物或多核苷酸的大分子）的可生物侵蚀的装置，诸如植入物。所述装置包含装载有治疗剂的多孔硅基载体材料。该装置可在体外或体内用于递送治疗剂，优选地以受控方式递送一段预期的时间，诸如数日、数周或数月。载体材料优选地由可生物侵蚀或可再吸收的材料形成，例如硅基材料（诸如元素硅或二氧化硅），使得在治疗剂释放后无需移除。在某些此类实施方案中，载体材料及其分解产物具有生物相容性，使得因载体材料的生物侵蚀所产生的生物副作用最小或无害。

在某些实施方案中，载体材料包括多孔二氧化硅，诸如中孔二氧化硅。通常选择载体材料的平均孔径以使得其可承载治疗剂，并且示例孔径为2-50nm的直径，诸如约5至约40nm的直径，约15至约40nm的直径，约20至约30nm的直径，约2至约15nm的直径或约5至约10nm的直径。

在某些实施方案中，治疗剂为分子量在5,000amu与200,000amu之间并且可为约10,000至约150,000amu、在10,000与50,000amu之间、在50,000与100,000amu之间或在100,000与200,000amu之间的蛋白质。