[发明专利]包含POH衍生物的药物组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请第61/377,747号(2010年8月27日提交)和第61/471,402号(2011年4月4日提交)的优先权。

发明领域

本发明涉及POH衍生物。本发明进一步涉及使用POH衍生物如POH氨基甲酸酯治疗癌症的方法。

发明背景

恶性神经胶质瘤，中枢神经系统(CNS)癌症的最常见形式，当前被认为是基本上不能治愈的。在各种恶性神经胶质瘤之中，间变性星形细胞瘤(III期)和多形性成胶质细胞瘤(GBM；IV期)具有特别差的预后，这是由于它们的侵袭性生长和对当前可用治疗的抗性。恶性神经胶质瘤的现有标准化治疗由外科手术、电离射疗法和化疗法组成。尽管医学上有最新的进展，但过去的50年在恶性神经胶质瘤的预后上并未看到任何明显改善。Wen等，Malignant gliomas in adults.New England J Med.359：492-507，2008.Stupp等，Radiotherapy plus concomitant and adj uvant temozolomide for glioblastoma.New England J Med.352：987-996，2005。

肿瘤(包括恶性神经胶质瘤)对各种类型化疗剂的较差反应通常是由于内在的抗药性。另外，初始反应良好的肿瘤的获得性抗性和不希望的副作用是经常阻碍使用化疗剂的长期治疗的其它问题。因此，已经制备了各种化疗剂的类似物企图克服这些问题。所述类似物包括作为至少两种现有治疗剂的杂合分子(hybrid molecules)的新型治疗剂。例如，顺铂与带有细胞毒性共药(codrug)的Pt-(II)复合物偶联，或与生物活性穿梭组分如卟啉、胆汁酸、激素或加快跨膜输送或细胞内药物积聚的调节剂偶联。在人肿瘤细胞系的小组上测试了用萜烯醇酯化的(6-氨基甲基烟酸酯)二氯化铂(II)((6-Aminomethylnicotinate)dichloridoplatinum)复合物。这些复合物中的萜烯基部分似乎实现了跨膜穿梭功能，并且增加了这些偶联物摄取进入各种肿瘤细胞系中的速率和程度。Schobert等，Monoterpenes as Drug Shuttles：Cytotoxic(6-minomethylnicotinate)dichloridoplatinum(II)Complexes with Potential To Overcome Cisplatin Resistance.J.Med.Chem.2007，50，1288-1293。

紫苏醇(POH)，一种天然存在的单萜，已经被认为是抗多种癌症的有效药剂，包括CNS癌症、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑素瘤和结肠癌。Gould，M.Cancer chemoprevention and therapy by monoterpenes.Environ Health Perspect.1997 June；105(Suppl 4)：977-979。已经制备了含紫苏醇和类视黄醇的杂合分子以增加诱导细胞凋亡的活性。Das等，Design and synthesis of potential new apoptosis agents：hybrid compounds containing perillyl alcohol and new constrained retinoids.Tetrahedron Letters 2010，51，1462-1466。

仍然需要制备包括与其它治疗剂偶联的紫苏醇的紫苏醇衍生物，并在癌症如恶性神经胶质瘤和其它脑疾病如帕金森病和阿尔茨海默病的治疗中使用该物质。紫苏醇衍生物可以单独施用，或与包括放射疗法、标准化疗和外科手术的其它治疗方法联合施用。所述施用还可以通过包括鼻内、经口、用于肺部递送的口腔气管和经皮的各种途径。

发明内容