[发明专利]利用骨髓细胞生物标记诊断癌症

说明书

概述

本发明涉及骨髓细胞生物标记用于肾细胞癌（RCC）或结肠直肠癌（CRC）的鉴别诊断、预后和监测。本发明还涉及对肾细胞癌（RCC）或结肠直肠癌（CRC）治疗效果的监测，以及确定肾细胞癌（RCC）或结肠直肠癌（CRC）治疗效果的预后。本发明还涉及在上述方法中使用的细胞生物标记面板，尤其是用于测量上述生物标记的多色面板。

考虑到本发明的目的，文中引用的所有参考文献通过引用的方式被完整地并入本文。

发明背景

在欧洲，肾细胞癌（RCC）是男性中第七大最常见的恶性肿瘤，每年在男性中新增29,600病例（占全部癌症的3.5%）。在女性中，每年有16,700例（在全部癌症中排名第十二位或占全部癌症的2.3%）。RCC在40岁之前很少见。超过这个年龄后，男性患病率是女性的两倍。随着年龄增长，发病率迅速攀升，从每年40岁以下的100,000人中少于两例患者到每年65–69岁年龄段的100,000人中有38例患者。此后，每年上升到75岁以上的100,000人中有46例患者。

共有25–30%的RCC患者在首发症状时出现明显的转移。大约三分之一的肾癌患者会随着时间推移而患转移性疾病。因此，在所有RCC患者中，有将近50–60%的患者最终会出现转移性疾病。在转移性疾病患者中，约75%的患者有肺转移瘤，36%的患者有淋巴结和/或软组织受累，20%的患者累及骨骼，18%的患者累及肝脏。

与五年存活率分别为82%和100%的膀胱癌或前列腺癌相比，RCC是泌尿生殖系统肿瘤中最致命的癌症，其五年存活率为65%（根据美国1972-2001年的数据）。在欧洲，肾癌诊断(1990-1994)后的平均五年存活率（截至1999年）大约是58%，RCC被几位论文作者归类为仅中度预后的癌症。总的来说，RCC对近80%的患者有致命性。这个数据表明，对有效和早期的临床随访和复发治疗有强烈的医疗需求。

美国癌症联合委员会（AJCC）已经根据TNM分类确立了RCC的分期。（肾脏，《2002年美国癌症联合委员会，肾细胞癌的TNM分类》）。肾细胞癌的分期系统是基于肿瘤在肾脏外的扩散程度。

存活率在很大程度上取决于肿瘤是在哪一分期诊断出来的：对于有远处转移病变的患者，其5年存活率仅为12%；而对于患有局部恶性肿瘤的患者，其5年存活率为80%。

在全球，结肠直肠癌（CRC）是第三大常见癌症。结肠直肠癌患者每年大约新增一百万例，与大多数其他肿瘤不同，其男性和女性患者数量并无显著区别（比例为1.2:1）。在欧洲，CRC是第二大常见癌症，也是男性和女性第二大常见癌症相关死因，每年新增约380,000例，疾病相关的死亡约为每年200,000例。2002年，男性和女性的原始发病率分别为88.3/100,000和84.0/100,000，原始死亡率分别为34.8/100,000和35.2/100,000。这些数据清楚地反映了CRC作为个人和社会负担一大来源的重要性。CRC是一种老年人癌症，因为男性和女性病症表现的平均年龄分别是69和75岁。除了饮食和生活方式因素（如肥胖、缺乏身体锻炼、吸烟、经常饮酒）外，其他危险因素是CRC的家族性发病、遗传性CRC（家族性腺瘤性息肉病[FAP]、衰减型FAP[衰减型腺瘤性息肉病；AAPC]、遗传性非息肉病性结肠直肠癌[HNPCC]、错构瘤息肉综合症）和炎性肠疾病，例如溃疡性结肠炎或克罗恩病。

CRC主要表现为直肠、乙状结肠、横结肠/降结肠和升结肠/盲肠黏膜上的腺癌。早期结肠直肠癌可以通过一期手术治愈。但是，远处转移扩散到局部淋巴结和肝、肺以及其他器官（如CNS）。因为具有非特异性症状，CRC经常在相对晚期被诊断出来，约有25%的CRC患者会在第一次就医时有转移性疾病（mCRC）。在新诊断出患有局部可切除CRC的患者中，另外有30%的患者随后会出现转移复发。

除了Dukes系统外，通常使用AJCC制定的TNM系统（2002年最新版本）来对CRC进行分期。该系统是根据原发肿瘤浸润深度、是否有区域淋巴结转移以及是否有远处转移来划分癌症的。因为产生的类别数量可能会非常大，所以按照I至IV期对各种类别进行分组。最近，III期被进一步细分为IIIA到IIIC期，因为这些分期被确定为显著的独立预后变量。

在过去的三十年里，癌症相关死亡率持续下降。与此同时，男性和女性的总体5年存活率提高到63%。该存活率的提高在很大程度上可能归功于手术治疗的改善、局部高危疾病的辅助治疗和晚期转移性疾病的综合治疗。