[发明专利]制备地来西坦的方法

说明书

发明领域

本发明涉及以高纯度和良好产率获得该化合物的地来西坦新制造方法。

发明背景

WO 93/09120描述了一种制备地来西坦（2,5-二氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a]咪唑）1和相关化合物的方法。5-乙氧基-2-吡咯烷酮与氨基甲酸苄酯及催化量的对甲苯磺酸反应获得5-苄氧基羰基氨基-2-吡咯烷酮。该化合物随后在乙腈中用氢化钠在吡咯烷氮处脱质子，并与溴乙酸乙酯反应以获得5-苄氧基羰基氨基-2-氧代-1-吡咯烷-乙酸乙酯2。随后在该乙酯和/或苄氧基羰基保护基团分离后在多种环化剂的存在下可以进行环化。

在M. Pinza等人, J. Med. Chem. 36:4214-20 (1993)中描述了地来西坦的合成和药理活性。地来西坦1含有已被认为对认知提高活性而言重要的2-吡咯烷酮和4-咪唑烷酮核。此外，该结构保持了具有限制为折叠构象的乙酰胺侧链的吡乙酰胺（2-氧代-1-吡咯烷基-乙酰胺）与奥拉西坦（4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基-乙酰胺）的骨架。以一次尝试性、避暗（step through）、被动回避范式评价其扭转东莨菪碱诱发的遗忘症的能力。观察到的主要特征是在腹腔内给药后强效的抗遗忘活性。地来西坦当口服给药时完全保留了活性，比参比药物奥拉西坦有效10-30倍。

在WO 2008/125674中公开了使用地来西坦治疗慢性疼痛。在高于报道用于认知提高活性的剂量下，地来西坦能够完全恢复与几种慢性疼痛模式相关的痛觉过敏或痛觉超敏，例如在与抗病毒和化疗药物治疗相关的医源性神经病中和在骨关节炎导致的疼痛症状中。

治疗、预防和/或延缓神经性疼痛进展的方法公开在US 2010/0125096中，基于新的创造性给药方案。

在EP 0 335 483（实施例9）和在M. Pinza等人, J. Med. Chem. 36:4214-20 (1993)中报道了通过4-氧代丁酸异丁酯3与甘氨酰胺盐酸盐4的缩合反应获得地来西坦，在甘氨酰胺溶解在水中之后和在添加氧代丁酸异丁酯之前将pH调节至pH 9.5。

由该合成获得的粗地来西坦通过柱色谱法提纯并以19.1%的总产率从甘氨酰胺中分离。

发明概述

本发明涉及合成地来西坦1，其特征在于4-氧代-丁酸酯（I），其中R是低级烷基，与甘氨酰胺（II）或其酸加成盐在具有受控pH的一罐反应中缩合。该反应可以在水溶液中或在无水低级醇溶液中进行。

发明详述

本发明涉及一种合成地来西坦的新的有效方法，其特征在于4-氧代-丁酸酯（I）与甘氨酰胺（II）或其酸加成盐在具有受控pH的一罐反应中缩合。

在本发明的第一特定实施方案中，4-氧代-丁酸酯（I）与甘氨酰胺（II）或其酸加成盐在水溶液中加热，在反应过程中保持pH恒定。在另一特定实施方案中，4-氧代丁酸酯与甘氨酰胺或其酸加成盐在无水低级醇中缩合，并用碱进一步处理中间产物4-氧代-咪唑烷-2-基-丁酸酯（III）以获得式1的地来西坦。

本文中理解的低级醇是具有1至5个碳原子的醇，特别是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇或异戊醇，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇，特别是正丙醇。

4-氧代丁酸的酯优选是具有1至5个碳原子的低级烷基酯，例如甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯或异丁酯，特别是甲酯或乙酯，优选为乙酯。

甘氨酰胺优选以酸加成盐形式提供，例如以盐酸盐或硫酸氢盐形式，特别是盐酸盐形式提供。但是，其还可以以游离碱形式使用。

作为特定实例，该4-氧代-丁酸酯是乙酯，式5的4-氧代丁酸乙酯，甘氨酰胺以式4的甘氨酰胺盐酸盐形式提供。在水溶液中的缩合反应的特定实施方案中，该pH保持为pH 5.5至7.5，特别是大约6.6。在另一特定实施方案中，水溶液中的缩合反应在90至100℃下进行0.5至10小时，优选1至3小时，特别是大约1.5小时。

令人惊讶地发现并与现有技术非常不同的一罐式含水缩合反应的关键因素之一是随反应进行保持恒定和选定的pH。从纯技术角度来看，恒定的所选pH对避免4-氧代丁酸酯（其具有在高pH下容易被水水解的酯部分）的快速降解是必要的。选定的pH值对于在水中的一罐反应的收率至关重要，因为其是在形成用于与醛基团反应的甘氨酰胺碱所必需的碱性pH与减少4-氧代丁酸酯的酯基团水解的酸性pH之间的折衷。