[发明专利]用于治疗眼后节病症和疾病的化合物

说明书

本申请根据美国法典第35篇第119条要求2010年7月2日提交的美国临时专利申请No.61/361,003的优先权，该临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。

本发明涉及化合物用于治疗渗出性与非渗出性老年黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和视网膜水肿以及涉及病理性眼部血管生成和/或血管通透性的其它疾病的用途。

发明背景

AMD是工业化国家中年龄超过50岁个体中功能性失明的最常见原因，并且是全世界不可避免的失明的常见原因。与AMD相关的视力丧失通常仅在疾病的最晚期发生，此时患者从非渗出性(“干性”)AMD向有脉络膜新血管形成(CNV)的渗出性AMD发展或者向地图样萎缩发展。尽管所有非渗出AMD患者中仅10％至20％会发展为渗出性AMD，但这一形式的AMD是80-90％与该病症相关的功能性视力丧失的原因。渗出性AMD，亦称为新生血管性AMD或湿性AMD，以病理性CNV生长至视网膜下腔为特征。CNV有渗漏血液及体液的趋势，造成例如暗点和视物变形等症状，并且通常伴有纤维组织的增殖。该纤维血管膜侵入黄斑可诱发光受体变性，导致渐进性的、严重且不可逆的视力丧失。如不进行治疗，大多数受累的眼睛在2年内将具有较差的中心视力(＜20/200)。

另一种称为增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)的暗点视网膜病症(blinding retinal disorder)同样以病理性眼后节新血管形成(PSNV)为特征。PDR是糖尿病患者中法定(legal)失明的最常见原因并且以病理性视网膜前NV为特征。此外，在糖尿病患者中，糖尿病性黄斑水肿(DME)是总体视力损害的主要原因。糖尿病以持续的高血糖症为特征，在各种器官的微血管系统产生可逆和不可逆的病理改变。所以，糖尿病性视网膜病变(DR)是视网膜微血管疾病，表现为一连串伴有严重性水平增加和视力预后恶化的阶段。

非增生性糖尿病视网膜病变(NPDR)和继后的黄斑水肿与由于持续高血糖诱导的视网膜微血管疾病导致的视网膜缺血部分相关。NPDR包括一系列临床亚类，其包括初始阶段的“初步(background)”DR，此阶段在视网膜内可观察到小的多灶改变(如微动脉瘤、“圆斑”(dot-blot)性出血和神经纤维层梗塞)，经过增生前期DR，立即发展成PNV。NPDR的组织病理学标志是视网膜微动脉瘤、毛细管基底膜加厚、内皮细胞和周细胞缺失和最终导致局部缺血的毛细管堵塞。由动物模型和人类经验研究所积累的数据表明，视网膜缺血通常与促炎性和/或促血管生成性生长因子和细胞因子的局部水平增加有关，例如血管内皮生长因子(VEGF)、前列腺素E2、胰岛素样生长因子(IGF-1)、促血管生成素(Angiopoietin)2等。在NPDR或PDR期间均可见到糖尿病性黄斑水肿。然而，糖尿病性黄斑水肿经常在NPDR晚期阶段可以观察到，所以它成为向最严重的阶段(PDR)发展的预兆指标，其中术语“增生性”是指存在如前所述的视网膜前新血管生成。

已知包括PSNV的病理性眼部血管发生是作为从最初刺激开始到形成异常新毛细血管的一连串事件发生的。渗出性AMD和PDR中的PSNV的具体促成起因仍是未知的，但是各种促血管生成的生长因子似乎是常见的刺激源。已在病理性眼部血管发生患者中移取的组织与体液中发现例如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF-2)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、促血管生成素等可溶性生长因子。随着血管生成级联的开始，毛细血管基底膜和细胞外基质发生退化，继而发生毛细管内皮细胞增生与迁移。内皮抽芽融合形成管，伴以随后的腔形成。新毛细血管由于屏障功能不成熟，通常血管通透性或渗漏程度增加，这可导致组织水肿。由连续的基底膜及在其他内皮细胞和血管支持细胞(称为周细胞)之间的正常内皮结点的存在，表明已分化成为成熟的毛细管；但是，在病理性条件期间这一分化过程常常受损。更具体地，升高水平的PDGF似乎通过充当周细胞的存活因子在新血管的成熟中发挥作用。

直到最近，患有威胁视力的PSNV的患者具有有限的治疗选择。许多已批准的治疗如对中心凹外型CNV的焦点激光凝固术和用于渗出性AMD的的光动力疗法，通常是治标的并且与威胁视力的并发症自身相关。例如，格栅样或全视网膜激光凝固术和外科手术干预如玻璃体切割术和视网膜前膜摘除，是当前PDR患者能够使用的唯一选择，然而，玻璃体内抗VEGF治疗的批准彻底改革了病理性PSNV、特别是渗出性AMD的治疗。