[发明专利]稠合吡咯并咔唑衍生物的纯化方法

说明书

发明领域

本发明涉及使用吡咯并咔唑衍生物（式(I)的化合物或化合物(I)）的酸式复合物对其进行纯化的方法。本发明还涉及式(Ia)的酸式复合物的结晶型。

发明背景

被称为11-异丁基-2-甲基-8-(2-嘧啶基氨基)-2,5,6,11,12,13-六氢-4H吲唑并[5,4-a]吡咯并[3,4-c］咔唑-4-酮的特定稠合的吡咯并咔唑化合物，是强效的、口服活性的TIE-2/VEGF-R40抑制剂，其具有抗肿瘤和抗血管生成活性，并由下式(I)表示：

该化合物在本文中被称为化合物(I)。美国专利No 7,169,802描述了化合物I及其应用。它特别公开了按照图式1制备这种化合物的方法：

图式1

然而，发明人已经表明，按照这样的程序，化合物(I)的生成收率差，约38%，并且纯度低。特别是，已经证明，这样产生的式(I)化合物含有高水平的式(IV)副产物。

从式(I)化合物的吲唑基部分消除两个氢原子、由此导致环系统的芳构化而产生的这种副产物，表现得特别难以与式(I)化合物分开。

因此，需要几个纯化步骤，特别是柱层析，来获得具有可药用纯度、特别是95%以上纯度的化合物(I)，这样更进一步降低了收率。

因此，需要改进的方法克服现有技术的缺点，特别是允许获得令人满意的收率和纯度，来从化合物(II)制造化合物(I)。

发明内容

本发明一方面提供了化合物(I)的酸式复合物。出乎意料地，本发明人进而发现，这样的复合物的结晶允许去除大部分杂质，特别是难以通过常规技术例如色谱法消除的杂质，并由此获得高纯度水平。

因此，本发明的化合物(I)的酸式复合物使得化合物(I)的后续纯化更容易，并进而提供了在工业规模上可行的方法。尤其是，它减少了色谱纯化通常需要的对大量溶剂的需求。

本发明的另一个目的是提供从化合物(II)制备式(I)化合物的酸式复合物的方法。有利的是，已经证明，在亲核取代步骤期间使用碱允许增加所述酸式复合物及相应的式(I)化合物的收率，以及减少所得到的杂质。特别是，已经显示，碱的存在不增加化合物(II)的降解。

本发明的另一个目的是提供这样的酸式复合物在纯化化合物(I)并特别是达到95%以上纯度中的应用。

本发明的另一个目的是提供纯化化合物(I)的方法，所述方法特别包含用脱色剂处理所述酸式复合物以便除去式(IV)的副产物化合物。

本发明的又一个目的是提供式(Ia)的酸式复合物的结晶型。

本发明的这些及其他目的、特征和优势将在下面的详细说明中公开。

附图简述

图1表现了A₀型化合物(I)的X-射线粉末衍射图。

图2表现了式(I)化合物的乙酸复合物的X-射线粉末衍射图。

图3表现了式(I)化合物的乙酸复合物的¹H NMR谱。

具体实施方式

因此，在一个方面，本发明提供了式(I)化合物的酸式复合物：

所述酸式复合物具有以下化学式(Ia)：

其中R表示C₁-C₈烷基。

羧酸RCOOH可以选自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸或辛酸。

在一个具体方面，RCOOH表示乙酸。应该理解，化合物I的乙酸复合物可以被称为式(Ia)的酸式复合物，其中R表示C₁烷基。

在又一个方面，R表示C₂-C₈烷基。

在另一方面，本发明提供了制备如本文所限定的式(Ia)的酸式复合物的方法，所述方法包括：

i)使式(II)化合物与式(III)化合物在碱存在下在溶剂中接触；

其中Hal表示Br、Cl或I；

ii)将所得到的式(I)化合物与式RCOOH的酸接触；以及任选

iii)回收所得到的式(Ia)的酸式复合物。

步骤i)