[发明专利]β2m蛋白的治疗用途

说明书

本专利申请涉及医学领域，特别是自身免疫疾病的治疗。

更具体地，本发明涉及β2-微球蛋白(β2m)作为活性成分、特别是在意欲用于治疗自身免疫疾病例如多发性硬化或克罗恩病（Crohn′s disease）的药物组合物中的用途。

前言

β2m蛋白是具有大约11.6kDa的平均分子量、一般由99个氨基酸形成的蛋白，其参与构成主要组织相容性复合体(MHC I或HLA I)[Cunningham B.A.等人The complete amino acid sequence of beta-2-microglobulin(1973)Biochemistry 12:4811-4821]。

已知，MHC I组织相容性复合体在免疫系统对于“自我”和“非我”的识别中发挥重要作用。这些复合体存在于除了红细胞以外的大多数人类细胞的表面。在它们的表面，它们呈现大量的抗原，基于此T淋巴细胞(CD8)能够将个体的细胞与对于该个体而言为外源的细胞、病态的细胞或正经历肿瘤转化过程的细胞区分开。

MHC I复合体由大约44kDa的糖基化的重链(HC)和轻链β2m组成，所述轻链β2m与重链的细胞外结构域非共价结合。MHC I的α链由3个细胞外结构域(α1、α2和α3)以及跨膜束（transmembrane segment）组成，如图1A所示。β2m与位于这样的区域中的氨基酸序列结合，在所述区域中，HC中的α1结构域的末端与α3结构域的起始点邻近[Gussov,D.等人(1987),The human beta-2-microglobulin gene:primary structure and definition of transcriptional unit(1987)Journal of Immunology 39:3132-3138]。编码MHC I分子的基因按照它们被发现的顺序来编号，并归类为组(A、B和C)和复合体(D、H和G)。

抗原呈递细胞(APC)使用MHC I型复合体作为向免疫系统的T细胞(CD8)的抗原呈递者。由MHC I呈递的这些抗原一般是由多种具有8至10个氨基酸的多肽(来自于内源蛋白被蛋白酶体的裂解)组成的。这些抗原在它们于内质网中形成的过程中被载入存在于MHC I复合体的亚基(HC和β2m)的表面上的肽腔(peptide cavity)。一旦抗原被载入，MHC复合体被输出至细胞表面。然后，位于α3结构域的重链的跨膜结构域提供MHC I复合体与质膜的锚定。

β2m蛋白形成的亚基与重链的区别在于：β2m的序列几乎不可变并且其多肽链不是糖基化的。

虽然β2m蛋白的生理学功能尚未被完全阐释，但是已经表明，β2m蛋白对于形成MHC I复合体的另一蛋白具有重要作用：一个方面，在MHC I/抗原复合体组装之后[Androlewicz MJ.,等人(1994)MHC class I/β2-microglobulin complexes associate with TAP transporters before peptide binding,Nature 368,864-867]，其中β2m蛋白特异性结合TAP-1蛋白[Corr等人1992.Endogenous peptides of a soluble major histocompatibility complex class I molecule H-2Lds:sequence motif，quantitative binding and molecular modeling of the complex,JEM,176(6):1981-92]，这使得可以确保抗原结合位点的构象得以维持[Ljunggren,H-G(1990)Empty MHC class I molecules come out in the cold.Nature.346,476-480]；另一方面，当MHC I/抗原复合体被输出到细胞表明时。β2m参与重链的折叠，并且也被发现参与抗原向T细胞(CD8)的呈递。β2m还对于MHC-I/抗原复合体的稳定性起作用[Neefjes,F.F.等人(1993)Selective and ATP-dependent translocation of peptides by the MHC-encoded transporter.Science.261(5122):769-771]。