[发明专利]用于局部使用1-氨基-烷基环己烷衍生物的凝胶制剂

说明书

发明领域

本发明提供了用于向需要其的患者的皮肤局部应用的用于治疗或预防炎性皮肤病例如接触传染性脓疱病(impetigo contagiosa)、痤疮、红斑痤疮(rosacea)、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病和/或油性皮肤的药物组合物，其包含奈拉美生(neramexane)或其药学可接受的盐，和至少一种胶凝剂。所述至少一种胶凝剂包含具有中性聚合物骨架和/或带正电荷的聚合物骨架的聚合物。

发明背景

奈拉美生(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)和其他1-氨基-烷基环己烷衍生物用于多种疾病，尤其是神经性疾病，包括阿尔茨海默病和神经性疼痛的治疗。美国专利第6,034,134和6,071,966号中详细地公开了奈拉美生和其他1-氨基-烷基环己烷衍生物，在此通过引用并入这些专利的主题。

WO 2005/044228公开了包含环己胺或氨基金刚烷，且任选地不含防腐剂的基于水的制剂。

WO2007/062815公开了包含奈拉美生的特殊的缓释(modified release)剂型，这些剂型对于治疗糖尿病性神经性疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化、肠易激综合症、食欲障碍、肥胖、暴饮暴食症、自闭症、注意力缺失综合征、注意力缺失多动症、双相障碍(bipolar disorder)、耳鸣、真菌病、银屑病和其他病症可能是有用的。

现已发现1-氨基-烷基环己烷衍生物例如奈拉美生也适合用于治疗许多炎性皮肤病，因为可以表明奈拉美生对与痤疮有关的细菌例如疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)，对与特应性皮炎和皮肤病接触传染性脓疱病有关的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)且在甚至更大的程度上，对也涉及接触传染性脓疱病的酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)显示出抗细菌活性。

炎性皮肤病包括，例如，接触传染性脓疱病、痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病和油性皮肤。

炎性皮肤病可对患者的生活质量具有强烈的影响。这些疾病可能是身体上不舒服的，它们可导致不美观的损伤和严重的结疤，从而降低自尊心和自信心，并持久地影响生活。

痤疮是最常见的炎性皮肤病。流行病学数据表明多达80％的个人可能受到影响。大体相同的男性和女性患有痤疮，且该疾病的发作通常发生在10-14岁的年龄并在20-25岁的年龄消褪。在某些患者中，痤疮持续到生命的第四个或第五个十年(持久性痤疮)。痤疮的临床谱从轻度表现(例如，几个痤疮伤口和偶尔发炎的丘疹脓疱)到伴有严重的炎症并在面部或上身形成脓肿的“临床”痤疮而变化。可伴随囊泡破裂，导致异物反应包括脓肿、瘘和全身炎症的特征(聚会性痤疮)。估计患痤疮的所有美国人中的百分之二十将患有导致持久性身体结疤的重度痤疮。

疮疱丙酸杆菌(P.acnes)是正常皮肤上发现的最常见的革兰氏阳性微需氧的生物体。虽然其本身没有致病性，疮疱丙酸杆菌被认为在痤疮的致病机制中起主要作用。最近可获得的局部抗痤疮制剂例如过氧化苯甲酰和局部抗生素通过抑制或消除疮疱丙酸杆菌来发挥其治疗作用。

存在多种不同类型的痤疮。毛囊皮脂腺的炎性疾病寻常痤疮的特征是皮肤出疹。它常常困扰青少年并影响成人群体的一小部分。红斑痤疮(acne rosacea)的特征是带有或没有痤疮样成分的红斑。红斑痤疮通常发生在约30-50岁年龄的成年人中。

通常认为痤疮疾病发作的主要原因是四个因素：增加的皮脂产生；导致粉刺形成的错误性脱屑(faulty desquamation)；厌氧型疮疱丙酸杆菌对毛囊皮脂管道的增加的移生；和炎性反应。

多种局部药剂和全身药剂，包括多种擦洗和研磨组合物、深层清洁组合物或收敛剂组合物被用于痤疮和其他炎性皮肤病的治疗及暴露于紫外线辐射。对于女性患者，目前的治疗包括过氧化苯甲酰、口服和局部抑菌剂、局部和全身用抗生素、视黄醇、抗脂溢药物、水杨酸、α羟基酸、壬二酸、烟酰胺、去角质素(exfoliant)、medolytics、角质软化皂(keratolytic soap)、类固醇和其他免疫抑制剂以及激素。

虽然用于炎性皮肤病的这些治疗可为一些患者提供改善，但是存在与这些可利用的治疗有关的多种缺点。