[发明专利]用于临床局限性前列腺癌患者的基于基因的PSA复发预测

说明书

背景技术

在进行根治性前列腺切除术或用于前列腺癌的其他侵入性治疗前，尽可能地准确了解该程序是否可能是治愈性是有用的。一般地，通过拒绝作出特定预测，或提供总体平均值，或提供主观评价或基于模型将患者指定至确定危险组(例如高危或低危组)，医生可以对患者关于预后信息的请求提供回应。提供最准确的评价几乎始终是适当的回应。因为癌症的病理学分期与手术或治疗后的复发概率相关，所以为了提供最佳可能评价，已付出许多努力来预测前列腺癌患者中的最终病理学分期或结果。为此，已采用许多列线图、算法和标记，其中Kattan列线图是最成功的。优选地，一致性指数用于从考虑的模型/列线图/算法等中选择特定策略。Kattan列线图在US5993388和US6409664中描述，所述两个专利以引用方式并入本文。

用于治疗临床局限性前列腺癌的侵入性疗法是根治性前列腺切除术。不幸的是，用根治性前列腺切除术治疗的许多男性后来经历其疾病的进展。从指示复发的血清PSA中的增加开始，该癌症在许多男性中在手术后数月或数年重现。在可检测的PSA前，可能最后经历复发的男性的早期鉴定在考虑另外治疗同时保存生活质量中将是有用的。进一步地，复发可能性的准确估计在临床试验中也将是有用的，以鉴定用于对照组或用于目的研究治疗的候选者。

如果治疗将更好地适合这个患者亚组，那么需要在新近诊断的临床局限性前列腺癌的分类中增加的准确度。与在其他癌症中一样，近期已开发了许多表型和预后分子标记和基因标志用于前列腺癌。这些已提供不同种类的侵入性前列腺癌和许多潜在的候选基因标记存在的某些重要了解。单独或与其他工具例如Kattan术后列线图结合的，掺入少量基因标记的表达值的临床可行测试是有用的，以评价PSA复发的危险是期望的。

发明内容

在一个方面，基于基因表达的测定用于提供前列腺癌复发的预后。基于基因表达的测定优选基于少量基因。三种基因概况是优选的。在一个优选的实施方案中，三种基因MYH11、SSBP1和DPT的表达水平提供有关前列腺癌复发的可能性的预后信息。在一个备选实施方案中，可以使用基因例如细丝蛋白C，γ，RAS样家族12和细丝蛋白A的表达水平。其他可能的标记组合包括(i)生长停滞特异性1、Smoothelin、Leiomodin 1和组蛋白1H3d，和(ii)含Sorbin和SH3结构域1、PDZ和LIM结构域7、LIM和衰老细胞抗原样结构域2。基于表达水平的标记的另外有用组合可以容易地选自表2。

在另一个方面，基于基因表达水平的测定与临床工具结合使用，所述临床工具是例如基于前列腺癌预后的多重临床指示物的列线图。

在一个优选实施方案中，测定三种基因和三种对照基因的表达的测量。优选地，基因测量相对于三种对照基因的平均值进行测量。将这些基因测量连同来自Kattan列线图的预测概率一起掺入统计模型内，以生成反映复发概率或复发危险的评分。这种信息还可以用于测定在根治性前列腺切除术后的PSA水平上升的可能性。这种复发概率可以帮助患者作出关于其在治疗方面的选择的个人化决定。

更具体地讲，本发明公开了用于区分在前列腺癌的高复发危险类别中的受试者和在前列腺癌的低复发危险类别中的受试者的分类器。优选的分类器包括分类程序，所述分类程序包括测量选自表2的至少两种诊断标记的表达水平，其中每种表达水平相对于两种或更多种对照标记的表达水平的平均值进行测量。随后将至少两种诊断标记的表达水平与基于Kattan列线图的预测概率组合，以生成同样可以是列线图形式的分类器。此处，Kattan列线图是例如在美国专利6,409,664和5,993,388中描述的复合测量。

Kattan列线图一般基于下组中的两个或更多个成员：术前(和激素疗法前，如果接受的话)PSA值、前列腺切除术时的PSA、手术时的主要格里森(primary Gleason)、手术时的次要格里森、前列腺切除术格里森总和、前列腺切除术年份、无疾病月数、手术切缘是否是阳性的、癌症是否在精囊中发现、是否存在囊外延伸、癌症是否在淋巴结中发现(如果有的话，则切除)、放射治疗前PSA、辐射剂量(如果适用)、手术切缘是阳性还是阴性的(如果适用)、是否存在精囊牵涉(如果适用)、是否存在淋巴结牵涉(如果适用)、是否存在囊外牵涉(如果适用)、是否开出新辅助激素处方、是否开出新辅助放射处方。