[发明专利]配体固定化用基材及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于将亲和配体固定化的配体固定化用基材及其制造方法。

背景技术

为了从血液中去除特定成分，临床上广泛利用吸附材料，其通过共价键将对该特定成分具有亲和性的物质即配体固定于水不溶性载体上而成。这些吸附材料以如下形式使用：将患者血液暂时取出至体外，使该血液或用血浆分离器分离的血浆流通吸附材料并进行处理后，再使血液返回至患者。

因此，若配体从吸附材料上溶出，则存在直接进入患者体内而引起各种生理作用的危险性。因此，配体的洗脱量多的吸附材料从安全性的观点出发无法应用于临床。即，在将这些吸附材料实用化时，巩固水不溶性载体与配体的键合、使洗脱的配体量降低是最重要的技术课题。

另外，不易引起伴随血液的接触而产生的蛋白质、细胞（白血球、血小板等）、其它血液成分的表面吸附等吸附材料的血液适应性也是重要的。尤其是，对于选择性的吸附材料而言，为了选择性地吸附特定成分，期望基材本身为不引起目标成分以外的非特异性吸附的基材。

以往，临床使用的聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、尼龙、聚氯乙烯等医疗用材料是单纯地将工业用树脂材料转用于医疗用的材料，血液适应性不能说充分。因此，为了改善医疗用材料表面的亲水性和疏水性，广泛应用以下方法：以在该医疗用材料表面照射辐射线、紫外线等或者通过电弧、直流辉光、高频、微波、电晕放电等进行等离子体处理或者UV-臭氧处理等方法而产生的自由基为起始点，使其与自由基聚合性单体作用而在表面形成接枝聚合层的方法。例如，非专利文献1中提出利用了辐射线的接枝聚合，此外，非专利文献2中提出使使用了聚醋酸乙烯酯水溶液的甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸在聚丙烯表面上或聚乙烯表面上进行接枝聚合的方法等。

另一方面，作为具有聚合性的甜菜碱化合物，广泛已知在高分子链的侧链具有作为磷脂的极性基团的磷酰胆碱的聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱（以下，称为MPC。）（例如，专利文献1和2）。关于MPC聚合物，认为与生物膜相同，具有两性型的磷脂，因此具有生物适应性优异、其表面不会吸附血浆蛋白质、不会诱发血小板的粘着或活性化等优点，但存在构成MPC聚合物的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的调制需要繁杂的操作，且难以提高其纯度，而且所生成的结晶在短时间内潮解等缺点，受其操作不便等的影响，作为合成高分子化合物较昂贵。

与此相对，作为较廉价且可容易地大量调制的化合物，提出了具有甘氨酸型的两性基团的N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱（以下，称为CMB。）（例如，专利文献3、4和5）。有报告称CMB与聚合性单体的共聚物具有与蛋白质、血细胞等生物成分的相互作用小等优异的生物适应性（专利文献6），但基材表面具有CMB与具有配体固定化用官能团的单体的共聚物的配体固定化用基材尚属未知。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开昭54-63025号公报

专利文献2：日本特开2000-279512号公报

专利文献3：日本特开平9-95474号公报

专利文献4：日本特开平9-95586号公报

专利文献5：日本特开平11-222470号公报

专利文献6：日本特开2007-130194号公报

非专利文献

非专利文献1：A.Henglein，Angew.Chem.，70，461（1955）

非专利文献2：Y.Ogiwara，et.al.，Poym.Sci.，PolymLetter Ed.，19，457（1981）

发明内容

发明要解决的问题

对于吸附细胞的目的而言，作为赋予吸附基材以选择性地吸附细胞的性能的方法，以往已知有向基材表面平衡良好地固定阳离子性官能团（例如，伯氨基、仲氨基、叔氨基、季铵基）、阴离子性官能团（例如，硫酸酯基、磺酸基、羧酸基、磷酸酯基）来进行细胞的选择吸附的技术，但这样的方法大多难以体现作为目标的高细胞选择性。

与此相对，为了获得高细胞选择吸附性，使用与目标细胞的细胞表面存在的蛋白质、糖链具有特异的亲和性的亲和配体的方法是有效的。尤其是认为具有与细胞表面的蛋白质、糖链有强亲和性的氨基酸序列的抗体、包含抗体的抗原结合部位的抗体片断（F（ab）’、Fab、Fab’等）、进而具有这样的氨基酸序列的合成肽或它们的修饰肽是有效的，将它们用共价键固定于吸附基材的方法是有效的。