[发明专利]一种凝胶微球及其质控方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种交联透明质酸或其盐凝胶及其质量控制方法，有本发明凝胶制备的产品可应用于美容和医疗领域。

技术背景

透明质酸(HA)是存在于生物组织中细胞外基质的一种直链线性阴离子多糖，是构成皮肤、玻璃体、关节滑液和软骨组织得重要组成部分，其分子量数量级为10⁴～10⁷，在稀溶液中，HA分子任意卷曲形成高度粘弹性透明胶体，这一性质使其作为粘弹性生物材料应用于眼科显微手术和膝关节腔内注射治疗骨关节病；另外一个重要性质是它具有很强的保水性可以避免皮肤干燥，因此用于化妆品中。天然的HA容易被机体中的透明质酸酶降解，良好的水溶性在组织中容易扩散，在组织中的存留时间短。

化学交联是改变HA结构，有效提高HA分子量，延长降解时间，增强机械稳定性的主要手段之一。交联的目的是使水溶性高分子的分子量和分子体积显著增大，形成连绵的网状结构，在水中可溶胀但不再溶解。由交联程度的不同来制备高度溶胀的凝胶或本质不溶的产物。通过交联反应使透明质酸分子延长、改变其溶解性，从而提高机械强度和抵御机体的降解作用。交联度可根据交联剂的使用量和反应时间来控制。

现已有多种方法对HA进行交联。HA分子中，羟基，羧基、N-乙酰氨基以及还原末端是可被化学修饰的四个部位，用了双环氧基化合物、双碳化二亚胺、脂肪双酰肼、二乙烯基砜、戊二醛等双功能试剂。这些试剂和HA的活性羟基或羧基作用，通过新合成的醚键或酯键实现HA分子内和分子间的交联，可合成HA交联网状结构。上述不管是哪一类交联剂都具有一定的毒性，解决交联剂的残留是一方面内容，降低交联剂的用量，提高产品的安全性的同时并不必降低产品的性能，是我们追求的目标，

CN1342171A公开了采用1，4-丁二醇二缩水甘油醚作为交联剂制备透明质酸凝胶，再通过挤压装置，获得500～2000μm的凝胶微球。专利中交联剂的所用量与透明质酸钠等量，交联剂的较大用量无疑给产品的安全性带来挑战，用挤压装置来制备符合粒径的凝胶微球，效率低下，不适合批量生产；CN101594892A也采取同样的交联剂，通过增大透明质酸的反应浓度，降低了交联剂的用量，制得的凝胶通过搅拌器均质分散，专利中的凝胶粒径控制困难，粒径分布宽，形状不规整。CN101056891也公开了交联透明质酸凝胶的制备方法，交联剂的浓度降低到1％时，为获得与前面相同物理性能的凝胶，提高透明质酸水溶液浓度达30％以上，需要设计特殊的装置进行搅拌来保证透明质酸混合均匀，专利中也并未给出块状凝胶的处理和使用方法。

US20040127698公布了采用双环氧基化合物和双碳化二亚胺两种交联剂来制备透明质酸凝胶，获得耐酶降解性能更好的透明质酸材料。US6969531采用己二酰肼作为交联剂制备透明质酸凝胶微球，交联剂的添加量是透明质酸钠的0.5-1倍。

针对以上提出的问题，本发明选用双环氧基化合物、二乙烯基砜(DVS)对透明质酸进行二次交联，获得凝胶耐酶解性能更好的凝胶产品，本发明凝胶溶胀度小于15，两种交联剂残留分别小于0.5g/g，具有更好的安全性和耐酶解性能，更大限度发挥凝胶作为组织填充剂的功效，同时具有良好的润滑性、粘弹性、生物相容性和非免疫原性，与其他组织填充材料相比具有较大的优越性，获得交联凝胶的制备工艺简单，有利于大规模生产。

凝胶的溶胀度大小跟耐酶解性能密切相关，耐酶解性能，是交联凝胶产品的考察指标之一，这个指标直接关系到凝胶作为组织填充剂填充效果，以及有效填充时间。溶胀度越小，耐酶解性能越好，目前尚未检索到该类凝胶产品溶胀度小于等于15，交联剂残留是凝胶进入体内造成过敏反应的重要因素，残留控制对注射用凝胶尤其重要，目前也尚未检索到相关产品明确指出交联剂残留控制在0.5ug/g。

胶原是美容行业广泛使用的物质，其中交联胶原也是可以皮下植入的材料，由于单独使用交联胶原植入，降解速度较快，制成本发明双层球后，大大延缓了其降解时间，美容填充效果更为持久。

发明内容

本发明的目的是提供一种经过二次交联透明质酸凝胶，具备更加出色的耐酶解性能，以及使用该凝胶用于制备美容或者医用的注射剂，如制备用于消除面部皱纹的皮内或者皮下注射剂，或者用于治疗关节炎的关节腔注射剂。

本发明一种交联透明质酸凝胶微球及其质控方法，其特征在于可以是单层球也可以是双层球，凝胶溶胀度小于等于15，两种交联剂残留均小于0.5ug/g。

所述的交联透明质酸凝胶中的单层球为交联透明质酸凝胶微球，该交联透明质酸凝胶经过二次交联获得，具体制备方法包括如下：