[发明专利]一种凝胶微球及其质控方法

权利要求书

1.一种交联透明质酸凝胶微球及其质控方法，其特征在于可以是单层球也可以是双层球，凝胶溶胀度小于等于15，两种交联剂残留均小于0.5ug/g。

2.根据权利要求1所述的交联透明质酸凝胶中的单层球，其特征在于单层球为交联透明质酸凝胶微球，该交联透明质酸凝胶经过二次交联获得，具体制备方法包括如下：

(a)透明质酸或其盐和交联剂1溶解在碱溶液中，搅拌均匀，透明质酸的浓度10％～40％，在20～100℃温度下反应一段时间，获得一次交联凝胶；

(b)反应完成后，将含有交联剂2的水溶液中倒入步骤a的凝胶中，在20～100℃温度下浸泡反应一段时间，获得二次交联凝胶；

(c)破碎、洗涤、过滤后得即得交联透明质酸凝胶微球；

(d)将凝胶微球与一定浓度的透明质或胶原酸磷酸盐缓冲液混合均匀，灭菌既获得可注射制剂。

3.根据权利要求1所述的交联透明质酸凝胶中的双层球，其特征在于双层球为内球为交联胶原，外层交联透明质酸凝胶微球，该交联透明质酸凝胶经过二次交联获得，具体制备方法包括如下：

(a)取纯化后的胶原加适量酸溶解后中和，形成胶冻状，微孔挤压制成10-100um的微球，辐射交联制成交联微球。

(b)透明质酸或其盐和交联剂1溶解在碱溶液中，搅拌均匀，透明质酸的浓度10％～40％，在20～100℃温度下反应一段时间，获得一次交联凝胶，调节PH为中性；

(c)在(b)中制备的凝胶中加入(a)法制备的胶原交联微球，充分混合后投入加入含有交联剂2的水溶液中，在20～100℃温度下浸泡反应一段时间，获得二次交联双层凝胶；

(c)挤压破碎、洗涤、过滤后得即得交联透明质酸凝胶微球；

(d)将凝胶微球与一定浓度的透明质或胶原酸磷酸盐缓冲液混合均匀，湿热灭菌既获得可注射制剂。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于透明质酸或其盐选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁透明质酸铵透明质酸锌中的任意一种、任意两种或者两种以上混合物，优选透明质酸钠。

5.根据权利要求1所述透明质酸，其特征在于选用的分子量为70万至260万道尔顿，优选100～150万道尔顿。

6.根据权利要求2所述的交联剂1和交联剂2，其特征在于可选自双环氧基化合物、二乙烯基砜(DVS)，两种交联剂的使用顺序可互换，双环氧基化合物优选1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，交联剂用量的重量比例为HA的0.1％～10％(w/w)。

7.根据权利要求2所述的碱溶液，其特征在于可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，所用浓度0.001～2mol/L，优选0.01～0.5mol/L。

8.根据权利要求2所述的交联剂2水溶液，其特征在于用量为HA用量的20～40倍。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于破碎获得凝胶微球的大小在50～700μm范围内。

10.根据权利要求1所述的交联透明质酸凝胶，其特征在于可用做组织填充材料以及用于治疗关节炎的关节腔注射剂。