[发明专利]胰泌素类似物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及胰泌素类似物及其制备方法和治疗用途。

背景技术

胰泌素(Secretin)是一种肠道激素，由小肠上端粘膜中形成，刺激胰腺分泌水及碳酸氢盐。胰泌素是一种27个氨基酸链接的多肽。

人胰泌素是具有如下序列的多肽化合物：

H₂N-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu-Leu-Gln-Gly-Leu-Val-CONH₂

胰泌素能够刺激，促进胰腺分泌弱碱性含酶的胰液，是常用的诊断胰腺功能的试剂，研究表明，胰泌素还具有治疗消化道溃疡的作用。US2004241154公开了胰泌素治疗哮喘的用途。WO2004081195公开了胰泌素治疗感染性疾病的用途。US2007154534公开了胰泌素治疗精神系统疾病，如精神分裂的用途。

然而，胰泌素在体外表现出极不稳定性，大量研究显示，胰泌素在体外，尤其是在水溶液中，会快速失活。即便是在低温状态，例如-20℃时，胰泌素也会逐渐降解，而丧失活性。

天然胰泌素在制剂制备过程中、贮存运输中，都会因其不稳定性而导致生物活性的降低，不能满足诊断治疗中的安全有效性。而且，由于天然胰泌素的不稳定性，必然使运输和贮存成本增加，间接导致了药品成本的增加。

目前都是通过制剂方式改善天然胰泌素的稳定性问题，例如US3940480提供了一种含有丙氨酸的胰泌素的颗粒，提高胰泌素的稳定性。

因此，急需开发一种具有天然胰泌素活性，稳定性得以改善的多肽化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种胰泌素的类似物，其化学结构式如下：

其中每个R₁、R₂独立的选自H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；R₁、R₂优选烷基，更优选C₁-C₄的烷基，最优选甲基；

R₃选自烷基、烯基、炔基、[R₁’-K-R₁’]_n；

所述的R₁’选自烷基、炔基(烯基)或炔基；

所述的K是O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR₂’、

所述的R₂’是H或烷基；

n是2-7的整数。

R₃优选烯基。

本发明胰泌素的类似物优选具有下列结构的化合物：

其中每个R₁、R₂独立的选自H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；优选烷基，更优选C₁-C₄的烷基，最优选甲基；

n选自2-7的整数，优选n是3。

本发明胰泌素类似物更优选具有下列结构的化合物：

本发明的胰泌素类似物具有天然的多肽二级结构，α螺旋程度增加，使其更接近于胰泌素的四级结构特点，降低了胰泌素的降解。与天然胰泌素序列相比，本发明的多肽化合物的化学稳定性得以提高。而且本发明的多肽化合物保留了天然胰泌素的药理活性。

本发明胰泌素类似物尤其优选以具有光学活性的(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸(即图1中的S₅)取代序列中的天然氨基酸，所述的取代基通过化学催化的方式彼此环合后获得的多肽化合物。

所述的取代基以Fmoc进行保护，参与多肽的合成，所述的Fmoc-(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸具有如下结构：

本发明的另一方面提供了制备上述胰泌素类似物的方法。可以采用本领域技术人员熟知的方法，选择顺序的或次序不同的合成步骤产生具有如下化学结构的物质：