[发明专利]一种制备氯吡格雷合成中间体-邻氯苯甘氨酸甲酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及一种制备氯吡格雷合成中间体-邻氯苯甘氨酸甲酯的方法。

背景技术

心脑血管血栓性疾病是我国的常见病。氯吡格雷是噻氯匹定的乙酸衍生物，具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯吡格雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。

氯吡格雷(clopidogrel)是法国赛诺菲圣德拉堡制药公司于1986年研究开发的新一代的血小板聚集抑制剂，化学名称为(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氯噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，临床用其硫酸盐，即硫酸氯吡格雷，商品名为波立维(Plavix)。

硫酸氯吡格雷通过抑制ADP途径抑制血小板活化，从而抑制血小板聚集，主要用来防治预防脑卒中、心肌梗死等急性缺血事件的发生。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。在其进入临床后的十多年时间内，它一直是市场价值排名前十位的畅销药物。

硫酸氯吡格雷是氯吡格雷的硫酸盐，化学名称为(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氯噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸盐，其结构式如下：

现有技术氯吡格雷硫酸盐的合成路线如下所示^[1]：

该合成路径是从消旋邻氯苯基甘氨酸甲酯开始合成的，因此邻氯苯基甘氨酸甲酯是氯吡格雷重要的中间体。现有的邻氯苯基甘氨酸甲酯合成方法是氨基酸的经典合成方法，如下所示^[2，3]：

合成路线一：

合成路线二：

现有的邻氯苯基甘氨酸甲酯合成方法由邻氯苯甲醛开始，通过和氰化钠进行亲核加成，然后经过水解得到邻氯苯基甘氨酸，再经过酯化反应得到目标产物。这两条合成路径都会用到氰化钠，由于氰化钠有剧毒，导致生产活动不安全，而且会对环境有很大的污染；需要通过三步反应才能得到邻氯苯基甘氨酸，造成合成工艺的路线长，能耗大。

发明内容

本发明提供一种制备氯吡格雷合成中间体-邻氯苯甘氨酸甲酯的方法，可以避免使用剧毒的氰化钠，同时减少了一步反应，简化了合成步骤，提高了产率。

一种制备氯吡格雷合成中间体-邻氯苯甘氨酸甲酯的方法，包括如下步骤：

(1)邻氯苯甲醛和氯仿在相转移催化剂和氨水的作用下生成邻氯苯基甘氨酸；

(2)邻氯苯基甘氨酸在二氯亚砜和甲醇中反应，得到邻氯苯基甘氨酸甲酯。

其中，在步骤(1)生成邻氯苯基甘氨酸的过程中所用的相转移催化剂为季铵盐或季磷盐。

其中，在步骤(1)生成邻氯苯基甘氨酸的过程中加入的氨水作为氨化剂。

其中，在步骤(1)生成邻氯苯基甘氨酸的过程中还加入无机碱，用于中和氨基酸中的羧基，以免成盐。

其中，所述无机碱为NaOH、KOH或NaCO₃。

本发明与现有技术相比，将邻氯苯基甘氨酸的合成步骤减少一步，提高了总产率，降低氯吡格雷的合成成本，同时由于避免使用剧毒的氰化钠，也能避免原有生产路线的安全问题和环境污染问题，可以产生相当的社会效益和经济效益。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步的描述：

实施例1

合成路线如下所示：

1、在250ml三口烧瓶中，加入6gNaOH(0.15mol)，20ml浓氨水，并且接上机械搅拌器和通气管，在冰浴下搅拌溶解NaOH，加入预先冰冻的1.1g(0.005mol)三乙基苄苯氯化铵(TEBA)的二氯甲烷溶液50ml，并加入冰冻的7g(0.05mol)邻氯苯甲醛和6ml氯仿(约0.07mol)，控制温度在-5℃～0℃下，剧烈搅拌，并用薄层层析监控至原料点消失。分出水层，用二氯甲烷20ml×3萃取，浓缩有机相，然后用浓盐酸调节pH至等电点，粗产品析出，用水-乙醇重结晶，干燥得纯品(邻氯苯基甘氨酸)5.4g，产率为58％。其中三乙基苄苯氯化铵是季铵盐的一种，在本实施例中作为相转移催化剂(Phase Transfer Catalyst，PTC)使用，