[发明专利]醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及治疗前列腺癌药物醋酸阿比特龙的一种新制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate），化学名为：(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，结构如式I所示。

醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙，阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450 (CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，因此，阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。美国FDA和欧洲EMEA均于2011年批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌的治疗。

雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用，目前，晚期前列腺癌患者一般首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相对于目前常规的化疗，其具有更好的疗效，更低的副作用，开创了抗雄激素治疗的新领域。

醋酸阿比特龙的制备方法已在多篇文献中公开。专利GB 2265624中公开的制备方法为：醋酸去氢表雄酮在2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶作用下与三氟甲磺酐发生磺酰化反应得到化合物II；化合物II再在双（三苯基膦）二氯化钯催化下与二乙基（3-吡啶基）硼烷缩合，得到产品醋酸阿比特龙(化合物I)。其合成路线如下（该路线以下称“两步法”）：

该法步骤虽短，但存在较多不利于工业化的问题，比如，工艺中使用的三氟甲磺酸酐、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶等原料成本较高；两步反应的副反应均较多，均需用柱层析来纯化产品。该方法中的一个主要副产物为式III化合物中3-位乙酰氧基消除生成的式IV化合物，该化合物可进一步与二乙基（3-吡啶基）硼烷缩合生成式V化合物，式IV和式V化合物均不易重结晶除去，因此导致该工艺中必须采用柱层析来纯化产品。这些缺陷限制了该工艺的工业化应用。

专利WO2006021776和WO2006021777对该工艺进行了改进：首先，对第一步磺酰化步骤中的碱的种类、溶剂的种类、投料比等进行了优化，减少了该步的反应副产物(比如，可显著减少副产物IV的量)，使该步反应产物可不经柱层析而直接进行下步反应；其次，在第二步缩合步骤后处理中，引入成盐纯化(优选形成醋酸阿比特龙的甲磺酸盐)的过程，这样可以不经柱层析而达到纯化产品的效果。但是该改进方法仍存一些不足：第一步磺酰化步骤中虽然可有效的控制副产物式IV化合物的生成，但其所制备的产物式III化合物中仍含较多的原料式II化合物未转化完全(比如在优选实施例中，产物式III化合物中含25%未转化的式II化合物)；第二步缩合步骤中，虽然通过成盐沉淀可革除柱层析的操作，但该成盐纯化操作收率不高，纯化效果有限(比如在优选实施例中，甲磺酸与醋酸阿比特龙粗品成盐，其收率仅有64%，纯度仅有87.7%)，而且成盐析出后的混合液稠厚，不易过滤。

专利CN102030798对WO2006021776和WO2006021777中成盐纯化方法进行了改进，使用三氟甲磺酸与醋酸阿比特龙成盐。该法虽然克服了WO2006021776和WO2006021777中成盐析出后的混合液稠厚，较难过滤的缺点，而且所得的醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐的纯度也有较大提高(>97%)，但该法所制得的终产品醋酸阿比特龙为棕黑色油状物，纯度只有97%左右，仍需进一步纯化后才能满足药用要求。

总的说来，“两步法”虽合成路线较短，但由于反应中副产物较多，需柱层析、成盐等方式进行纯化，因此该方法存在操作较复杂、总收率不高等不足，不利于工业化生产。

专利WO95/09178公开了醋酸阿比特龙的另一种制备方法：去氢表雄酮(式VI)在硫酸肼催化下与水合肼反应得到中间体VII；中间体VII在碱性条件下与碘反应得到中间体VIII；中间体VIII在双（三苯基膦）二氯化钯催化下与二乙基（3-吡啶基）硼烷缩合得到中间体IX（阿比特龙）；中间体IX乙酰化后得到产品醋酸阿比特龙（I）。具体合成路线如下（该路线以下称“四步法”）： 

该“四步法”与“两步法”相比，虽然步骤较长，但所用原材料均廉价易得，各步收率较高，因此该“四步法”是制备醋酸阿比特龙的一种较佳方法。