[发明专利]哌嗪或哌啶类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及结构新颖、具有潜在DPP-4抑制活性的哌嗪或哌啶类化合物、其中间体、其药学可接受的盐、其制备方法及其应用。

背景技术

糖尿病是一类严重威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织报道，全世界约有1.8亿糖尿病患者，其中90％为2型糖尿病，预计到2030年这一数字还将翻倍。目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病的常用治疗药物，但长期使用这些降糖药物会导致患者发生低血糖、体重增加、β-细胞功能损伤等不良反应。DPP-4抑制剂的发现，可有效的避免传统口服降糖药物的不足，DPP-4被普遍认为是最有希望的治疗2型糖尿病的新靶点。

DPP-4也称CD26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年其蛋白质三维结构确定，DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌、促进胰岛β细胞再生和修复和延缓餐后胃排空等功能，GIP同样具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP使之失活。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。

自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate，2006年10月在美国上市)，诺华公司研究开发的维达列汀(vildagliptin，2007年9月获欧盟委员会批准)及百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀(saxagliptin，2009年8月美国FDA批准上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate，2010年4月在日本上市)及Boehringer Ingeheim公司的Linagliptin(BI-1356，2011年5月美国上市)。

目前，含有氨基环烷烃或哌嗪片段的DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个新方向。因此，研究结构新颖、哌啶或哌嗪片段的化合物对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种哌嗪或哌啶类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用。本发明的哌嗪或哌啶类化合物及其盐为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。

本发明提供了一种如式I所示的哌嗪或哌啶类化合物或其盐，

式I

其中，X为C或N；

R₁和R₅独立地为H、F或NO₂(优选R₁和R₅其中一个为H或F，另一个为H、F或NO₂)；

R₂和R₄独立地为H或F；

R₃为H、F、NO₂或NH₂；

R₆为H或NH₂；

R₇为5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪基、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪基、3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪基、3-乙基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪基、三环[3，3，1，1^3，7]癸烷氨基、3-羟基三环[3，3，1，1^3，7]癸烷-1-氨基、1-(三环[3，3，1，1^3，7]癸烷基)乙氨基、4-羟基三环[3，3，1，1^3，7]癸烷-1-氨基、吡啶-2-氨基、吡啶-2-甲氨基、6-氟吡啶-3-氨基、1-氧代吡啶-2-氨基、2-氰基吡咯基或1-(1-乙基-2-吡咯基)甲氨基。

所述的盐优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐，更优选盐酸盐。

所述的式I化合物优选