[发明专利]一种由4-氯苯甲醛制备氯霉素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种由4-氯苯甲醛制备氯霉素的方法。

背景技术

氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次体感染。尽管其具有诸多副作用如抑制骨髓造血机能，引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血，但仍是治疗伤寒的首选药物。

氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。味苦。熔点149～153℃。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度[α]_D²⁵＝+18.5～+21.5°(无水乙醇)。

关于氯霉素的合成路线报道有很多，但目前国内投入生产的主要合成工艺是以乙苯为起始原料，经氧化、硝化、溴化、氨化、乙酰化，羟醛缩合、异丙醇铝还原，手性拆分、然后二氯乙酰化等多步反应制得氯霉素。工艺路线如下：

从上面可以看出，目前氯霉素的合成路线长，由于拆分的理论最高收率只有50％，以乙苯计算，国内生产实际上收率约30％，使得生产成本和三废增加，异丙醇铝还原过程也产生大量难于处理的三废，因此寻找更经济的合成方法始终是一个挑战。

发明内容

本发明的目的就是为氯霉素的合成提供一种原料易得，避免拆分，成本低，收率高的制备方法。

本发明所述的制备方法如下：

以4-氯苯甲醛为起始原料，经与2-硝基乙醇进行不对称Henry反应，得到(1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇(II)，催化氢化将硝基还原为氨基得(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇(III)，我们通过实验发现，将(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇用三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd₂(dba)₃]催化下与亚硝酸钠反应可得相应的硝基物(IV)，随后将氨基经二氯乙酰化得氯霉素(I)，这样，我们就将氯霉素的合成路线控制在四步反应。粗品经重结晶即可高收率地得到产品，HPLC纯度＞98.0％。工艺路线如下：

工艺路线中X为Cl，也可以是Br、I。

催化剂配体的结构如下：

其制备按文献(Ma，K.；You，J.Chem.Eur.J.2007，13，1863)方法

根据本发明所制得氯霉素纯度大于98.0％，总收率60％左右。本发明所述的方法收率高，产品纯度符合要求，可容易地实现了工业化生产，是一种具有良好工业化生产价值的制备方法。其具体体现在：

1)原料易得和价廉。

2)合成路线短，虽然文献(Loncaric，C.；Wulff，W.D.Org.Lett.，2001，3675)报道过氯霉素的四步合成路线，但所用试剂有对硝基苯甲醛，苄胺和重氮乙酸乙酯，价格相对昂贵，还具有一定危险性。

3)避免了合成路线中的拆分和异丙醇铝还原剂的使用，解决了工业化生产中的大量三废问题。

4)总收率高，总收率约66％左右，远远高于现有工艺的30％。

本发明最有创新的是：苯环上的硝化反应很复杂，往往硝基没有上到需要的位置，或者得到的是多硝基化合物，本发明在(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇的硝化反应中，采用了三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd₂(dba)₃]作催化剂，亚硝酸钠为硝化剂，硝化反应准确定位，反应基本得到的是(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(IV)

一种如结构式I所述的氯霉素的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

结构式I

a)(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇催化硝基取代，得到(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；

b)由(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇与二氯乙酸甲酯反应得到氯霉素。

(1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇经催化氢化还原得到(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇。

以对氯苯甲醛与2-硝基乙醇为原料，在手性催化剂存在下合成得到(1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇。