[发明专利]具有PTP 1B抑制活性的3-乙酰基香豆素类化合物在审
申请号: | 201110431123.7 | 申请日: | 2011-12-20 |
公开(公告)号: | CN103172605A | 公开(公告)日: | 2013-06-26 |
发明(设计)人: | 饶子和;杨诚;孙程;彭春娥;汪颖;刘伟 | 申请(专利权)人: | 天津市国际生物医药联合研究院 |
主分类号: | C07D311/16 | 分类号: | C07D311/16;C07D405/04;C07D417/12;A61K31/37;A61K31/4035;A61K31/427;A61K31/496;A61K31/5377;A61P3/04;A61P3/10 |
代理公司: | 北京德恒律师事务所 11306 | 代理人: | 陆鑫;房岭梅 |
地址: | 300457 天津市滨*** | 国省代码: | 天津;12 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 具有 ptp 抑制 活性 乙酰 基香豆素类 化合物 | ||
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体而言涉及一类3-乙酰基香豆素类化合物及其应用。
背景技术
糖尿病和肥胖症是严重威胁人们身体健康的内分泌紊乱性代谢类疾病,常伴随着外周组织对胰岛素敏感性的降低和胰岛素信号通路的调控紊乱蛋白酪氨酸的磷酸化水平是细胞内信号转导的重要调节因素,它由蛋白酪氨酸激酶PTK和蛋白酪氨酸磷酸酶PTP共同调控。PTP 1B(蛋白酪氨酸磷酸酶1B)可以去磷酸化蛋白酪氨酸,减弱胰岛素及瘦素信号转导,引起脂代谢异常,是导致胰岛素抵抗和肥胖的关键环节。在胰岛素信号途径中,当胰岛素与IR结合,PTP 1B使该通路IRb的酪氨酸去磷酸化,导致RTKs级联反应终止,使该通路的IRS 1酪氨酸去磷酸化,导致胰岛素信号转导的的下调。在瘦素信号通路中,PTP 1B可以去磷酸化与瘦素受体相关的JAk2导致瘦素信号的下调。这些研究说明了PTP 1B对于瘦素和胰岛素起了负调控作用。由此可以得出PTP 1B抑制剂对于治疗糖尿病和肥胖症具有重大意义。
虚拟筛选是针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系(QSAR)模型,从现有小分子数据库中,搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR模型的化合物,进行实验筛选研究。
高通量筛选出的一类PTP 1B抑制剂以1,2-萘醌(结构式如下所示)为主体合成一系列化合物,经过三维定量构效关系分析发现在R3位引入强的吸电子基团且较小体积的亲水性取代基团,在R6位引入较大体积的取代基以及R4位的芳基,有利于化合物活性的提高。通过优化设计得到的一系列萘醌类化合物中,3-丙酸乙酯-4-吲哚(1,2-萘醌)(结构式如下所示)的IC50达到270nM。
核心骨架1,2-萘醌 3-丙酸乙酯-4-吲哚(1,2-萘醌)
另一类PTP 1B抑制剂是基于香豆素类结构的一类化合物,其结构式如下所示,该类化合物主要针对的是PTP 1B磷酸化的第二位点,可以与第二位点结合从而起到抑制磷酸化的作用,具有一定的酶选择性,对该化合物的4位和7位进行了修饰,得到结构式如下所示的化合物结构,其Km值为36μM。
4-乙酸基-7-羟基香豆素 4-乙酸苯甲酯-7-磷酸酯香豆素
虽然目前已经开发出一些PTP 1B抑制剂,但是考虑到PTP 1B抑制剂需求量大,应用前景广阔,而目前的PTP 1B抑制剂种类较少,在使用中也存在一定的局限性。因此,开发新型的、并且具有良好PTP 1B抑制作用的抑制剂,仍然是药学工作者的目标。
发明内容
通过计算机虚拟筛选从含6万个化合物小库中得到了一系列能够与PTP 1B对接的化合物,对这些化合物进行合成,然后对化合物的抑制活性进行了筛选,得到了一种香豆素类(结构式如下图所示),该化合物有一定的抑制活性,对该化合物进行优化修饰,有利于开发得到更好PTP 1B抑制活性的新颖化合物。
香豆素衍生物
发明人以此化合物为基础,在6位上进行修饰,开发出一系列3-乙酰基香豆素类衍生物,并对其PTP 1B抑制作用进行了研究,确定它们都具有一定的PTP 1B抑制活性,可以用于制备PTP 1B抑制剂。在上述工作的基础上,提出本发明。
本发明的技术方案如下:
一类3-乙酰基香豆素类化合物,其具有如下所示的结构通式(I):
其中,R选自5-10元环氨基,所述环氨基是未取代的或任选被一个或多个选自下列的基团取代:C6-10芳基、氧代基、卤素、或C1-4烷基,所述C6-10芳基是未取代的或任选被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或卤代C1-4烷基;C6-14芳基-氨基,所述C6-14芳基是未取代的或任选被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或卤代C1-4烷基;5-10元杂芳基-氨基,所述杂芳基是未取代的或任选被一个或多个选自下列的基团取代:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或卤代C1-4烷基;或C1-6烷基-氨基。
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