[发明专利]一种制备硝酸异康唑的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种硝酸异康唑的制备方法。

背景技术

硝酸异康唑（结构式1，Isoconazole Nitrate，化学名为1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐,是一种广谱的抗真菌用药。

式1

硝酸异康唑与其它咪唑类衍生物一样，主要是通过竞争性抑制细胞色素P450酶的14α-去甲基化酶而产生抑制或灭杀真菌的作用，这种酶促使羊毛甾醇转化为麦角固醇，而后者是真菌细胞壁合成所必须的，从而导致真菌膜通透性和膜上多种酶活性的改变。

硝酸异康唑能够杀灭或者抑制白色念珠菌（白色念珠菌属）、红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮菌、犬小孢子菌、马拉色菌属（马拉色菌）、曲霉菌、土壤丝菌和链球菌等。其在体外也具有广谱抗菌活性，对皮肤癣菌、致病性酵母菌、丝状真菌和革兰氏阳性菌都有抑制或杀灭作用。研究人员比较抗真菌药物如氯康唑、硫康唑、布康唑、硝酸异康唑、芬替康唑、二性霉素、氟胞嘧啶、益康唑、咪康唑和酮康唑的体外抗真菌活性，结果表明，硝酸异康唑是最有活性的唑类药物，其次是布康唑和硫康唑，

关于硝酸异康唑的制备方法，Erik Fred Godefroi等在美国专利US3717655 A中进行了描述：以2,4-二氯苯乙酮为初始原料，在回流的甲醇中，滴加液溴，先将苯乙酮的α位溴化，滴加完毕后，反应液用冰浴降温，然后向反应液中投入咪唑，进行N-烷基化反应，反应完毕，旋干溶剂，得到2,4-二氯-2-（咪唑基）苯乙酮,再经硼氢化钠还原为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇，最后在无水的苯和二甲基甲酰胺混合液中，用氢化钠做强碱，与2,6-二氯氯苄成醚，最后在溶剂中滴加硝酸成盐得到产物。在反应过程中，需要用液溴溴化，液溴的毒性很大，污染也比较严重；采用硼氢化钠做还原剂，相对价格比较贵；采用无水苯和二甲基甲酰胺做混合溶剂，成本高，毒性很大，而且用氢化钠做强碱，比较危险，工业上比较难操作，而且相对成本也比较高；整个制备路线操作繁琐，条件比较苛刻，而且收率只有15%，难以工业化生产。

发明内容

本发明的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种制备硝酸异康唑的方法，该方法环境友好﹑成本低﹑工业简单﹑收率高。

本发明提供一种制备硝酸异康唑的方法，包括下述步骤（具体见图1）：

⑴ 在有机溶剂中，于25～75℃下，三氯苯乙酮经还原剂的催化，反应4～10小时后，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇；

⑵ 所述1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇在40～80℃下，在两相溶液中，在催化剂作用下，与咪唑反应4～11小时，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，冷却至-10～0℃，析出晶体，再重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑；

⑶ 所述1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑在40～80℃下，在两相溶液中，在催化剂作用下，与2,6-二氯氯苄反应2～8小时，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，向有机相中滴加稀硝酸，析出晶体，再重结晶，即得硝酸异康唑晶体。

步骤1中，所述还原剂是异丙醇铝或雷尼镍，优选异丙醇铝。所述三氯苯乙酮与异丙醇铝的摩尔比为1～4：1，优选摩尔比为2.28：1。步骤1中，所述的有机溶剂是异丙醇或甲醇。

步骤2中，所述两相溶液是甲苯和水的两相溶液，且甲苯与水的体积比为1.8～5:1。

步骤3中，所述两相溶液是甲苯和水的两相溶液，且甲苯与水的体积比为3～5:1。

步骤2和3中，所述催化剂均采用一种碱性催化剂和一种相转移催化剂，所述碱性催化剂为氢氧化钠和碳酸钠，所述相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵和四丁基溴化铵。

步骤2和3中，所述重结晶中使用的溶剂为95%乙醇或无水乙醇。

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：

⑴本发明的反应条件比较温和，操作简单，收率较现有技术明显提高，可达到49%左右。

⑵采用的原料价格低廉，无需使用液溴﹑硼氢化钠﹑氢化钠等比较危险﹑污染严重﹑价格比较贵的反应试剂，降低了产品成本，提高了生产的可操作性，且产品纯度高，满足市场的需求。

⑶没有使用无水的苯和二甲基甲酰胺作为溶剂，而采用甲苯和水的两相体系，降低了试剂的条件使用条件以及毒性，方便了反应的后续操作。

附图说明

图1是制备硝酸异康唑的具体反应步骤示意图。

图中：