[发明专利]一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种高纯度无定形盐酸乐卡地平、及其制备方法。临床用于抗高血压。

背景技术：

盐酸乐卡地平(Lercanidipine Hydrochloride)，为意大利Recordati公司开发第三代二氢吡啶类钙拮抗药，于1997年12月在荷兰首先上市，商品名为Zanidip，1998年在英国、意大利、希腊上市，随后在欧洲其他国家相继上市。

盐酸乐卡地平为第三代二氢吡啶类钙拮抗药，可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+内流，扩张外周血管而降低血压，是一种具有作用时间长和血管选择性高的高亲酯性二氢吡啶类钙拮抗剂。其抗高血压机理是阻断动脉血管平滑肌的钙离子通道而对血管平滑肌的直接松弛作用，由此降低总的外周血管阻力。本品高亲脂性及高膜系数，因此具有血浆半衰期短及持续时间较长的特点。体内外试验表明，本品选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外，本品还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。本品在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。

乐卡地平盐酸盐可以从市场购买，，制备盐酸乐卡地平的方法，以及将乐卡地平拆解成各种对映异构体的方法可见专利(或申请)US4705797、US5767136、US4968832、US5912351、US5696139、US2003/0069285和US2003/0083355、CN200680005495、CN101868442。

专利US5767136、CN101868442描述了制备盐酸乐卡地平的方法及无定形的制备方法，上述方法存在纯化周期长、收率低、成本高。其中专利US5767136制得的产品中含1％-2％的盐酸乐卡地平结晶，产品部分存在水合形式，盐酸乐卡地平含量低，需进一步纯化方可商业化。上述方法在商业化过程中成本高、周期长、操作较繁琐。

本发明人及同事近来发现无定形盐酸乐卡地平熔点低、具易粉碎性，并且无定形盐酸乐卡地平较结晶盐酸乐卡地平在口服固体制剂中具有溶出速度较快、浓度大的特点。因此，为了促进乐卡地平药物组合物的开发，开发低成本、短周期的可商业化的制备无定形盐酸乐卡地平的技术方法是非常有必要的。这种技术方法要比现有技术方法制造无定形盐酸乐卡地平的方法更有效、可得到高纯度、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入药物组合物的口服剂型的无定形盐酸乐卡地平、以及易于商业产业化规模实施。此外，所得无定形盐酸乐卡地平与现有技术生产的盐酸乐卡地平具有相似或者改进的特性，例如，易粉碎性、溶解度和生物利用度。

为了促进乐卡地平药物组合物的开发，本发明开发了低成本、短周期的可商业化的制备易粉碎的无定形盐酸乐卡地平的技术方法。这种技术方法要比现有技术方法制造无定形盐酸乐卡地平的方法更有效、可得到高纯度、含结晶低、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入药物组合物的口服剂型的无定形盐酸乐卡地平、以及易于商业产业化规模实施。

发明内容：

本发明提供一种高纯度且易于粉碎的无定形盐酸乐卡地平及其制备方法。

本发明所述无定形盐酸乐卡地平，具有图1和图2所示的特征。

图1为：本发明无定形盐酸乐卡地平的X-光衍射光谱图。

图2为：本发明无定形盐酸乐卡地平的IR图谱。

本发明所述的无定形盐酸乐卡地平，使用Cu-Ka辐射，以角2θ表示的X-射线粉末衍射光谱基本不包含晶型的特征峰。

本发明所述的无定形盐酸乐卡地平，其纯度至少为98.5％。

本发明所述的无定形盐酸乐卡地平，其纯度至少为99.5％。

本发明所述的无定形盐酸乐卡地平，其纯度至少为99.7％。

本发明的无定形盐酸乐卡地平的纯度可用现有的本领域已知的任何方法确定，包括但不限于高效液相色谱法(HPLC)分析。该无定形宜含有少于0.5％的盐酸乐卡地平晶型，更纯不含或者基本不含盐酸乐卡地平晶型。该无定形盐酸乐卡地平易于粉碎，用普通粉碎设备如球磨机即可进行微粉化，经适当处理后，粒径90％＜15μm。

本发明另一个目的在于提供无定形盐酸乐卡地平的制备方法。

本发明包括以下两种制备方法：

方法1：将高纯度的盐酸乐卡地平溶于和水互溶的易溶溶剂中，缓慢在搅拌下于下低温滴加到水中快速析晶，过滤、干燥得到无定形盐酸乐卡地平；

方法2：将高纯度的游离乐卡地平碱溶于和水互溶的易溶溶剂中，缓慢在搅拌下于下低温滴加到稀盐酸中快速析晶，过滤、洗涤、干燥得到无定形盐酸乐卡地平；