[发明专利]一种合成制备氨甲苯酸的新工艺

说明书

所属技术领域：

本发明属生物医药化工领域，具体来说属制药领域；再具体地说本发明涉及一种止血药——氨甲苯酸(英文名：Aminomethylbenzoic Acid)的合成与精制及“三废”处理方案在内新的制备工艺技术。 

背景技术：

氨甲苯酸为一强效和常用的止血药物，具有抗纤维蛋白溶解的止血作用，其作用机制与氨基己酸相同，但较后者强4～5倍，止血效果显著，毒副作用轻微，用药安全性高，适用于多种类型的出血症状的治疗，能够明显减小出血对人体造成的危害，甚至能够挽救出血病人的生命。同时它又是制备另一种应用更广的止血药氨甲环酸的关键中间体，市场需求量较大。本人经过多年的潜心研究，已经很成功地合成制备出了该产品，收率和质量均处于国内以至国际的领先地位。氨甲苯酸的化学名称及结构式等相关信息如下： 

中文名称：氨甲苯酸 

化学名称：4-氨甲基苯甲酸 

CA登录号：56-91-7 

结构式： 

分子式：C₈H₉NO₂

分子量：151.16 

性状：白色鳞片状结晶或结晶性粉末。略溶于冷水，可溶于热水，几乎不溶于乙醇、氯仿。 

熔点：345℃左右。 

经检索文献，有关氨甲苯酸化合物的国外专利文献主要集中在上世纪七十年代以前，所以其早已过专利保护期，该品种原料的合成制备工艺技术尚未在我国提出任何的专利申请，所以现在我提出的其合成制备方法发明专利申请应属国内首次提出，如果今后该工艺技术有重大改进，我还可以对此提出国内优先权的申请。 

在《全国原料药工艺汇编》中提到了氨甲苯酸的三种合成工艺路线，参见附图1所示： 

甲法采用的是以对硝基苯甲酸为原料经铁粉和盐酸还原得到对氨基苯甲酸，然后用亚硝酸钠重氮化反应后再与氰化钠反应生成对氰基苯甲酸，再在雷氏镍催化下经氢气还原得到产品氨甲苯酸，该合成路线步骤长，污染大，又用到剧毒的氰化钠，并用雷尼镍加氢反应，在生产上存在较大的安全隐患，不是一条很好的工艺路线； 

乙法是以对二甲苯为原料经催化氧化、氯化和氨化三步反应得到产品，虽然比甲法要优越一些，但是副产物多，收率较低； 

丙法与乙法类似，但是原料对异丙基甲苯不易得，并且现在溴素价格较高，导致生产成本高，虽然收率比乙法稍高一些，但氨化时采用碳酸铵与氨水，反应产生的副产物杂质依然很多，且不易进行后处理，由于反应中使用了大量的碳酸铵与氨水，需加热使未反应的碳酸铵完全分解后才能减压浓缩除氨，费时费工，能耗高，有大量氨气与二氧化碳逸出，造成环境污染，所以丙法也不是一个很好的合成工艺路线。 

国外的一些参考文献和专利报道基本上都与以上三种工艺路线一致或密切相关，只是所用溶剂或反应条件互相有些差异而已，我原来也采用过乙法并结合丙法进行制备氨甲苯酸：对二甲苯经空气催化氧化合成对甲基苯甲酸，继而是以其为原料经溴代和氨化两步反应合成得到氨甲苯酸，氨化时采用碳酸铵或碳酸氢铵与氨水，但是收率低，成本高，后处理繁琐，有时也采用对氯甲基苯甲酸经氨化一步反应制备氨甲苯酸，同样的用碳酸氢铵或碳酸铵氨化得到成品的收率都不高，这些氨化反应容易产生仲胺、叔胺和羟基化等副产物杂质，使得氨甲苯酸需精制多次才能合格，并且收率会大大下降。 

发明内容：

针对以上背景技术的不足，本发明公开了一种制备合成氨甲苯酸(对氨甲基苯甲酸)的新方法，该方法是以能大量供应而且价廉易得的对氰基氯苄为原料经酸水解得到对氯甲基苯甲酸，然后投料氨化，氨化反应不再采用碳酸铵或碳酸氢铵与氨水进行，而是采用廉价的乌洛托品为催化剂，用氨水氨化对氯甲基苯甲酸即得氨甲苯酸，其反应方程式如下图示： 

该方法反应条件较温和稳定，可以在室温下完成，未用到有剧毒(如氰化钠、氯气等)和强污染的有机溶剂(如氯苯)或其他化学物质，反应原料价廉易得，副反应少，反应产物粗品经过一次精制就能得到合格品，操作简便，收率高，成本低，反应和后处理时间短，能耗低，生产效率高，适合进行大规模的工业化生产。 

第一步对氰基氯苄的水解所用的酸是盐酸、硫酸或硝酸等强酸，使用它们与水的混合物，优选硫酸。也可以在酸液中再加入其它的一些有机酸类，最常见的是加入乙酸(冰醋酸)，以增加原料的溶解性，并提高反应的进行速度。